靛紅類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及靛紅類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用。該系列化合物具有通式Ⅰ結(jié)構(gòu)，活性篩選實(shí)驗(yàn)顯示具有良好的體內(nèi)外活性，可用于制備治療組蛋白去乙酰化酶活性異常表達(dá)的疾病的藥物。本發(fā)明還涉及含有式Ⅰ結(jié)構(gòu)化合物的藥物組合物及其制藥用途。
【專利說明】靛紅類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ê蛻?yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機(jī)化合物合成與醫(yī)藥應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種衍生物靛紅類組蛋白去乙?；敢种苿┘捌渲苽浞椒ㄅc應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]組蛋白去乙?；?HDACs)是一種鋅離子依賴型或NDA+依賴型酶，組蛋白去乙?；?HDACs )能夠?qū)⒏鞣N蛋白質(zhì)底物的賴氨酸殘基末端氨基上的乙?；?如反應(yīng)式II )，例如組蛋白等，從而導(dǎo)致組蛋白的正電荷密度增高，繼而引起組蛋白與負(fù)電性的DNA的親和力增強(qiáng)，基因轉(zhuǎn)錄被抑制。近來，越來越多的非組蛋白被證實(shí)為HDACs的底物，如轉(zhuǎn)錄因子，細(xì)胞骨架蛋白，分子伴侶等，正是由于HDACs具有如此復(fù)雜的功能，它的表達(dá)和活性失調(diào)與許多疾病密切相關(guān)，包括:癌癥，神經(jīng)性疾病，病毒感染，炎癥，白血病，瘧疾和糖尿病等，其中，癌癥，無疑使對(duì)人類生命健康威脅最為嚴(yán)重的疾病。研究表明，HDACs與腫瘤細(xì)胞發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，如:抑制腫瘤細(xì)胞分化和凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，遷移和血管生成，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)化療藥物的抵抗力等。
【權(quán)利要求】
1.通式I所示的靛紅類組蛋白去乙?；敢种苿蚱渌帉W(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥，

2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R1是氫，鹵素F、Cl、Br，硝基或羥基。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:所述R2是C1-5烷基，苯基或苯乙烯基。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于:為下列化合物之一: 2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)-N-(2-(羥胺基)-2-乙氧羰基)乙酰胺(8a); 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基丁酰胺(Sb); 6-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基己酰胺(Sc)； (E) -3-(4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[I，3] 二氧戊環(huán)-2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰氨基)-苯基)-N-羥基丙烯醛基酰胺(8d)； 4-(2-(5’ -氟-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(16a)； 4-(2-(5’ -氯-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(16b)； 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊環(huán)-2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(16c)； 4-(2-(2’_氧代螺[[1，3] 二氧戊環(huán)_2，3’-二氫吲哚]-1’-基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(16d); 4-(2-(5，-甲基_2’ -氧代螺[[1,3] 二氧戊環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(16e)； 4-(2-(5’ -硝基-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧戊環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(16f)； 4-(2-(5’ -氯-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(21a)； 4-(2-(5’ -氯-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧庚環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(21b)； 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(21c)； 4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧庚環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)乙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(21d); 4-(3-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)丙酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(2 5a); 4-(4-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)丁酰胺基)-N-羥基苯甲酰胺(25b); N-(2-氨基苯基)-4-(2-(5’ -溴-2’ -氧代螺[[1，3] 二氧六環(huán)_2，3’ - 二氫吲哚]-1’ -基)丙酮氨基)苯甲酰胺(27)。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物的制備方法，其特征在于合成路線為如下: 合成路線1:以對(duì)溴苯胺為原料經(jīng)過Sandmeyer反應(yīng)，與乙二醇縮酮反應(yīng)，與溴乙酸甲酯親核反應(yīng)，水解反應(yīng)，多肽縮合連接R2基團(tuán)，最后做成羥肟酸得到終產(chǎn)物；合成路線I反應(yīng)式如下:


6.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物的制備方法，其特征在于合成路線為如下: 合成路線2:以不同對(duì)位取代的苯胺為原料,經(jīng)過Sandmeyer反應(yīng),與乙二醇縮酮反應(yīng)，與溴乙酸甲酯親核反應(yīng)，水解反應(yīng)，多肽縮合連接對(duì)氨基苯甲酸甲酯基團(tuán)，最后做成羥肟酸得到終產(chǎn)物；合成路線2反應(yīng)式如下:
7.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物的制備方法，其特征在于合成路線為如下: 合成路線3:以5位不同取代的靛紅為原料，經(jīng)過縮酮反應(yīng)，與溴乙酸甲酯親核反應(yīng)，水解反應(yīng)，多肽縮合連接對(duì)氨基苯甲酸甲酯基團(tuán)，最后做成羥肟酸得到終產(chǎn)物；合成路線3反應(yīng)式如下:
8.如權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物的制備方法，其特征在于合成路線為如下之 合成路線4:以合成路線3中的中間化合物17c為原料，經(jīng)過縮酮反應(yīng)，與溴乙酸甲酯或溴丙酸甲酯親核反應(yīng)，水解反應(yīng)，多肽縮合連接對(duì)氨基苯甲酸甲酯基團(tuán)，最后做成羥肟酸得到終產(chǎn)物；合成路線4反應(yīng)式如下:
9.權(quán)利要求1、2、3或4所述的化合物在制備預(yù)防或治療與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)相關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病的藥物中的應(yīng)用；所述的與組蛋白去乙?；富钚援惓１磉_(dá)的相關(guān)的哺乳動(dòng)物疾病包括:癌癥，神經(jīng)變性疾病，病毒感染，炎癥，白血病、瘧疾和糖尿病。
10.一種適于哺乳動(dòng)物的藥物組合物，包含權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物和一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑，該藥物組合物為口服給予和/或胃腸外給予。
【文檔編號(hào)】A61P33/06GK103936752SQ201410184672
【公開日】2014年7月23日 申請(qǐng)日期:2014年5月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年5月5日
【發(fā)明者】徐文方, 金康, 張穎杰, 王學(xué)建, 黃永學(xué), 侯金寧 申請(qǐng)人:濰坊博創(chuàng)國(guó)際生物醫(yī)藥研究院