一種喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物及其制備方法與應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種式(I)所示的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物，其制備方法為：將式(II)所示喜樹堿和式(III)所示青蒿琥酯溶于有機溶劑中，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶的作用下，于15～50℃攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測至反應(yīng)不再進行，反應(yīng)液后處理，即得式(I)所示的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物；本發(fā)明喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物可用于制備抗腫瘤藥物；
【專利說明】一種喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物及其制備方法與應(yīng)用
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【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物及其制備方法，以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
(二)

【背景技術(shù)】
[0002]喜樹堿來源于中國植物喜樹，由于它獨特的作用機制，在抗癌藥物研究領(lǐng)域里，大量的喜樹堿衍生物被合成與研究。喜樹堿極其衍生物對于各種癌細胞都起到了良好的抑制效果，例如:肺癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、胃癌、卵巢癌、黑色素瘤、淋巴瘤等。然而喜樹堿并沒有應(yīng)用于臨床，因為其自身極高的毒性和較差的溶解性。另一種從菊科蒿屬植物青蒿中提取出的青蒿素一直作為抗瘧疾藥物使用了 2000多年，青蒿素極其衍生物一直被認(rèn)為是安全有效的。研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素在生物體內(nèi)會與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，其自身化學(xué)結(jié)構(gòu)包含了一個過氧橋，當(dāng)與鐵離子結(jié)合時會形成一個自由基，從而起到抑制作用。轉(zhuǎn)鐵蛋白為生物體內(nèi)負責(zé)轉(zhuǎn)運鐵離子的功能性蛋白，相對于正常細胞，癌細胞對鐵離子的需求量更高，這以至于青蒿素能對癌細胞起到更好的作用效果。例如乳腺癌細胞表面的轉(zhuǎn)鐵蛋白含量為正常細胞的5-15倍，轉(zhuǎn)鐵蛋白在乳腺癌細胞上表達，乳腺癌細胞吸收了大量鐵離子，而正常細胞則沒有。因此青蒿素對癌細胞的選擇作用是因為該化合物在生物體內(nèi)會與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合，而轉(zhuǎn)鐵蛋白會向鐵離子含量高的部位運輸。
[0003]故利用青蒿素可以與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的機制，將青蒿素當(dāng)作載體使用，而喜樹堿具有對于各種癌細胞較高的抑制作用，但其自身毒性大的特點，我們將喜樹堿與青蒿素衍生物——青蒿琥酯偶聯(lián)，使其對癌細胞具有較好抑制效果的同時，降低自身毒性。
(三)


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明目的是提供一種喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物及其制備方法，以及在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物對肝癌細胞(SMMC-7721)、人乳腺癌細胞(MCF-7)等均具有不同程度的增殖抑制作用。
[0005]為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是:
[0006]一種式(I)所示的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物:
[0007]

【權(quán)利要求】
1.一種式(I)所示的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物:
2.一種如權(quán)利要求1所述的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于所述的制備方法為:將式(II)所示喜樹堿和式(III)所示青蒿琥酯溶于有機溶劑a中，在1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽和4-二甲氨基吡啶的作用下，于15~50°C攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測至反應(yīng)不再進行，反應(yīng)液后處理，即得式(I)所示的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物；
3.如權(quán)利要求2所述的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑a為氯仿或二氯甲烷。
4.如權(quán)利要求2所述的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于所述的有機溶劑a的體積用量以喜樹堿的摩爾量計為I~lOmL/mmol。
5.如權(quán)利要求2所述的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于所述的喜樹堿與青蒿琥酯的投料物質(zhì)的量之比為1:1~10 ;所述的喜樹堿與1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的投料物質(zhì)的量之比為1:1~5。
6.如權(quán)利要求2所述的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于所述4-二甲氨基吡啶的質(zhì)量用量以喜樹堿的摩爾量計為I~20mg/mmol。
7.如權(quán)利要求2所述的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于所述的后處理方法為: 反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入有機溶劑b，抽濾，濾液依次用飽和氯化鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干，所得濃縮物進行硅膠柱層析，洗脫劑為體積比100:1的二氯甲烷與甲醇混合液，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，濃縮干燥，即得式(I)所示的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物；所述的有機溶劑b為氯仿或二氯甲烷，其體積用量為有機溶劑a體積的2倍。
8.如權(quán)利要求2所述的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物的制備方法，其特征在于所述的制備方法為:室溫下，將青蒿琥酯溶于有機溶劑a中，溶解完全后加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽，攪拌30分鐘，再加入4- 二甲氨基吡啶，繼續(xù)攪拌30分鐘，最后加入喜樹堿，于25°C下攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入有機溶劑b，抽濾，濾液依次用飽和氯化鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，再用無水硫酸鎂干燥，抽濾，濾液減壓濃縮至干，所得濃縮物進行硅膠柱層析，洗脫劑為體積比100:1的二氯甲烷與甲醇混合液，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，濃縮干燥，即得式(I)所示的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物；其中，所述的有機溶劑a為氯仿，并且所述有機溶劑a的體積用量以喜樹堿的摩爾量計為3~5mL/mmol ;所述喜樹堿與青蒿琥酯的投料物質(zhì)的量之比為1:3 ;所述喜樹堿與1_乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽的投料物質(zhì)的量之比為1:3 ;所述4- 二甲氨基吡啶的質(zhì)量用量以喜樹堿的摩爾量計為5~lOmg/mmol ;后處理過程中，所述有機溶劑b為氯仿或二氯甲烷，其體積用量為有機溶劑a體積的2倍。
9.如權(quán)利要求1所述的喜樹堿與青蒿琥酯偶聯(lián)物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤為 腦腫瘤、口腔癌、咽喉癌、食管癌、肺癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌、膀胱癌、皮膚癌、白血病、肉瘤、直腸癌、膠質(zhì)瘤或人類免疫缺陷病毒。
【文檔編號】A61P35/02GK104163823SQ201410181237
【公開日】2014年11月26日 申請日期:2014年4月30日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月30日
【發(fā)明者】李慶勇, 王文超 申請人:浙江工業(yè)大學(xué)