一種肝素鈉封管注射液的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了肝素鈉封管注射液。本發(fā)明提供了成人使用的肝素鈉封管注射液，每100毫升該注射液中含有：肝素鈉1萬單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg。本發(fā)明還提供了小兒使用的肝素鈉封管注射液，每100毫升該注射液中含有肝素鈉0.1萬單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg。本發(fā)明肝素鈉封管注射液的pH值與滲透壓與人體血液相接近，避免了局部凝血堵管現(xiàn)象，減少了封管注射液的出血等不良反應(yīng)，穩(wěn)定性和安全性有顯著提升。
【專利說明】一種肝素鈉封管注射液
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種封管注射液及其制備方法，尤其涉及肝素鈉封管注射液及其制備方法，屬于肝素鈉封管注射液的制備領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]肝素鈉主要存在于哺乳動(dòng)物的組織中。商品用的肝素鈉主要是從豬的腸粘膜中提取的鈉鹽。肝素鈉是一種酸性粘多糖，是需要迅速達(dá)到抗凝作用的首選藥物。肝素鈉可以與抗凝血酶的一些賴氨酸殘基相結(jié)合，使抗凝血酶不能發(fā)揮作用而達(dá)到抗凝血的作用。臨床廣泛應(yīng)用于治療深層近端靜脈血栓形成、肺栓塞、急性動(dòng)脈閉塞或心肌梗死:也可用于外科預(yù)防血栓形成。肝素鈉的另一重要臨床應(yīng)用是在心臟手術(shù)和腎臟透析時(shí)維持血液體外循環(huán)暢通。
[0003]肝素鈉的主要不良反應(yīng)為用藥過多可致自發(fā)性出血。故臨床大量使用時(shí)應(yīng)備有硫酸魚精蛋白注射液，以備肝素鈉用量過多引起大出血時(shí)進(jìn)行急救。自2008年以來，美國等發(fā)生多起肝素鈉過敏反應(yīng)事件，懷疑與肝素鈉原料中的雜質(zhì)有關(guān)。因此中檢所出臺了肝素鈉的補(bǔ)充檢驗(yàn)方法，用毛細(xì)管電泳法檢測肝素鈉中的多硫酸軟骨素。2010年版藥典增加了用高效液相法檢測肝素鈉中的多硫酸軟骨素及硫酸皮膚素等雜質(zhì)，為肝素鈉的安全性提供了保證。
[0004]目前，國內(nèi)有30多家企業(yè)生產(chǎn)肝素鈉注射液，規(guī)格為2ml: 12500單位~1000單位。常規(guī)生產(chǎn)的肝素鈉注射液用于封管液有以下缺陷:1.高濃度的肝素鈉注射液不能直接用于封管液，必須稀釋后使用。2.高濃度的肝素鈉注射液引易引起自發(fā)性出血。3，高濃度的肝素鈉注射液生產(chǎn)工藝為非最終滅菌產(chǎn)品，存在著無菌不可靠的隱患；4，由于注射液的pH值與血液中的pH值相差較大，而且不是等滲溶液容易引起局部刺激與出血等。因此本發(fā)明的肝素鈉封管注射液濃度體積合適。由于使用了氯化鈉作為標(biāo)準(zhǔn)等滲液調(diào)節(jié)劑，能夠使注射液與血液的等滲相符，使用了氫氧化鈉作為PH值的調(diào)節(jié)劑，在藥液中不增加其他物質(zhì)或離子的情況下，保持了藥液的PH值和滲透壓與血液的pH值與滲透壓基本相符，減少了局部刺激與出血的現(xiàn)象，且發(fā)明了檢測肝素鈉雜質(zhì)不受氯化鈉的干擾的檢測方法。
[0005]肝素鈉封管注射液可降低肝素鈉的出血等不良反應(yīng)及局部刺激等現(xiàn)象，如何能夠達(dá)到等滲又不增加注射液的物質(zhì)及離子是目前亟待需要解決的技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明人經(jīng)過銳意研究，發(fā)明了一種肝素鈉封管注射液，通過控制藥液的等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑及其用量、優(yōu)選濾材過濾徑以及優(yōu)化滅菌溫度及時(shí)間等，有效解決肝素鈉的出血及局部刺激，提高注射液的穩(wěn)定性及安全性。
[0007]為此，本發(fā)明首先提供一種成人使用的(規(guī)格為5ml: 500單位或IOml:1000單位的)肝素鈉封管注射液，每100毫升該注射液中含有:肝素鈉I萬單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉 0.16mg ；pH 值為 6.5 ~7.6。[0008]本發(fā)明還提供一種小兒使用的(規(guī)格為5ml: 50單位或IOml: 100單位)肝素鈉封管注射液，每100毫升該注射液中含有:肝素鈉0.1萬單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg ；pH值為6.5~7.6。
[0009] 本發(fā)明還提供了一種制備成人使用的(規(guī)格為5ml: 500單位或IOml: 1000單位的)
肝素鈉封管注射液的方法，該方法包括:
[0010](I)按照所述用量取各組分:每100毫升注射液中含有:肝素鈉I萬單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg，余量為注射用水；
[0011](2)將氫氧化鈉溶解于注射用水中至勻，加入肝素鈉、氯化鈉溶解至勻，過濾，灌封，分裝，滅菌，即得。
[0012]本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種制備小兒使用的(規(guī)格為5ml: 50單位或IOml:100單位的)肝素鈉封管注射液的方法，該方法包括:
[0013](I)按照所述用量取各組分:每100毫升注射液中含有:肝素鈉0.1萬單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg,余量為注射用水；
[0014](2)將氫氧化鈉溶解于注射用水中至勻，加入肝素鈉、氯化鈉溶解至勻，過濾，灌封，分裝，滅菌，即得。
[0015]經(jīng)檢測，本發(fā)明的肝素鈉封管注射液的滲透壓為295~310mOSmOl/kg，pH值為
6.5 ~ 7.6o
[0016]本發(fā)明為保證注射液特別是靜脈注射液的安全性，在盡量不增加藥液物質(zhì)的種類和離子的數(shù)量保證藥液的滲透壓與血液的滲透壓一致，因此使用氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑。同時(shí)解決了氯化鈉對肝素雜質(zhì)檢測的干擾。
[0017]為防止封管注射液對血管的刺激性引起的局部不適，使用氫氧化鈉調(diào)節(jié)藥液的pH值為6.5~7.6，接近人體血液的pH值(7.4)
[0018]本發(fā)明的注射液在制成封管注射液時(shí)將液體經(jīng)濾徑0.45~0.22微米的微孔濾膜過濾。
[0019]本發(fā)明的封管注射液為保證注射液的無菌安全，采用115°C的高溫對肝素鈉封管注射液進(jìn)行過度殺滅。
[0020]本發(fā)明的封管注射液有以下效果:
[0021](I)低濃度等滲:本發(fā)明經(jīng)研究采用0.9%氯化鈉溶液是最佳滲透壓調(diào)節(jié)劑。采用甘露醇、葡萄糖作為等滲調(diào)節(jié)劑，一是增加了注射液的物質(zhì)的種類，作為靜脈注射存在著一定的安全風(fēng)險(xiǎn)；二是血糖偏高的患者不能使用；三是肝素鈉是一種酸性粘多糖，含有葡萄糖醛基，對肝素鈉有關(guān)物質(zhì)的檢測有著極大的干擾。生理鹽水是人體必需的液體，對人體安全，且氯化鈉對肝素鈉有關(guān)物質(zhì)的檢測的干擾已排除。因此本發(fā)明采用0.9%氯化鈉溶液作為滲透壓調(diào)節(jié)劑是最佳選擇。經(jīng)多次實(shí)驗(yàn):10單位/ml、100單位/ml的肝素鈉封管注射液中加入9mg/ml的氯化鈉,可使注射液的滲壓達(dá)到295~310mosmol/kg,接近人血液的滲透壓313m0Sm0l/kg，保證了肝素鈉封管注射液的等滲效果。
[0022](2)注射液安全性高:注射液的安全性包括兩個(gè)方面:1.注射液處方的安全性。注射液特別是靜脈注射液的輔料使用原則是:在保證注射液穩(wěn)定性的前提下，能不使用輔料盡量不使用輔料，能使用一種輔料盡量不使用二種輔料，以減少液體中物質(zhì)的種類及離子種類數(shù)量，本發(fā)明封管注射盡量少加輔料，只加入氯化鈉用以調(diào)節(jié)溶液的滲透壓，用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH值，以保證注射液的安全性。2.注射液無菌性:肝素鈉是一種酸性粘多糖，大濃度肝素鈉在酸性條件加熱N —硫酸基容易分解而導(dǎo)致失活，因此常規(guī)生產(chǎn)的肝素鈉注射液只能作為非最終滅菌產(chǎn)品來生產(chǎn)，存在著無菌無保障的隱患。肝素鈉在堿性溶液較穩(wěn)定。經(jīng)實(shí)驗(yàn):低濃度的肝素鈉封管注射液，在PH值為6.5~7.6左右的條件，經(jīng)115°C 30~40分鐘滅菌后，溶液較穩(wěn)定，效價(jià)無下降，有關(guān)物質(zhì)無增加。pH值降為7.4左右。既保證了注射液的無菌安全，PH值與人體血液的pH值相符合。
[0023](3)注射液穩(wěn)定性高:肝素鈉封管注射液的穩(wěn)定性包括:肝素鈉效價(jià)及有關(guān)物質(zhì)的穩(wěn)定性、注射液滲透壓的穩(wěn)定性。肝素鈉封管注射液在貯存過程中降解會產(chǎn)生有關(guān)物質(zhì)，這些雜質(zhì)或有關(guān)物質(zhì)一般是多硫酸軟骨素和硫酸皮膚素，有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)時(shí)會產(chǎn)生過敏反應(yīng)。肝素鈉封管注射液在長期貯存過程中，肝素鈉會發(fā)生降解，效價(jià)及有關(guān)物質(zhì)不發(fā)生變化或少量變化，是保持肝素鈉封管注射液的穩(wěn)定性的重要方面。肝素鈉結(jié)構(gòu)的重要組成N—硫酸鍵，是保持肝素鈉活性的重要結(jié)構(gòu)。N —硫酸鍵在酸性溶液中易發(fā)生降解，在偏堿性溶液中穩(wěn)定。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，肝素鈉封管注射液在PH值6.0以下高溫滅菌效價(jià)下降較明顯，有關(guān)物質(zhì)變化也較明顯，在貯存過程中變化也較大。在PH值6.5~7.6以下在高溫滅菌及貯存過程中性質(zhì)較穩(wěn)定。因此我們用氫氧化鈉調(diào)節(jié)藥液的PH值在7.0~7.6左右，與人體血液的pH值一致。
[0024]本發(fā)明經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)，選擇了氯化鈉作為滲透壓作為調(diào)節(jié)劑，氫氧化鈉作為PH調(diào)節(jié)劑，提供了調(diào)節(jié)劑的用量，提供了封管注射液的生產(chǎn)工藝，既避免了血管局部凝血堵管保持輸液暢通，減少了局部刺激性和出血現(xiàn)象，提高了肝素鈉封管注射液的穩(wěn)定性，降低了肝素鈉可能降解引起的過敏反應(yīng)，制作了適應(yīng)于成人及兒童使用兩種規(guī)格的封管注射液。處方簡單，工藝成熟，注射液安全可靠。
【具體實(shí)施方式】
[0025]通過下列實(shí)施例將更具體說明本發(fā)明的實(shí)施方式，但是應(yīng)理解所述實(shí)施例僅是范例性的，不對本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下可以對本發(fā)明技術(shù)方案的細(xì)節(jié)和形式進(jìn)行修改或替換，但這些修改或替換均落入本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0026]實(shí)施例1成人使用的肝素鈉封管注射液的制備
【權(quán)利要求】
1.一種成人使用的肝素鈉封管注射液，其特征在于，每100毫升該注射液中含有:肝素鈉I萬單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg。
2.一種小兒使用的肝素鈉封管注射液，其特征在于，每100毫升該注射液中含有:肝素鈉0.1萬單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的肝素鈉封管注射液，其特征在于:肝素鈉封管注射液的滲透壓為 295 ~310mosmol/kg。
4.按照權(quán)利要求1或2所述的肝素鈉封管注射液，其特征在于:pH值為6.5~7.6。
5.一種制備權(quán)利要求1所述的成人使用的肝素鈉封管注射液的方法，該方法包括: (1)按照所述用量取各組分:每100毫升注射液中含有:肝素鈉I萬單位、氯化鈉0.9g和氫氧化鈉0.16mg，余量為注射用水； (2)將氫氧化鈉溶解于注射用水中至勻，加入肝素鈉、氯化鈉溶解至勻，過濾，灌封，分裝，滅菌，即得。
6.一種 制備權(quán)利要求2所述的小兒使用的肝素鈉封管注射液的方法，該方法包括: (1)按照所述用量取各組分:每100毫升注射液中含有:肝素鈉0.1萬單位、氯化鈉`0.9g和氫氧化鈉0.16mg，余量為注射用水； (2)將氫氧化鈉溶解于注射用水中至勻，加入肝素鈉、氯化鈉溶解至勻，過濾，灌封，分裝，滅菌，即得。
【文檔編號】A61K9/08GK103932981SQ201410129987
【公開日】2014年7月23日 申請日期:2014年4月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年4月2日
【發(fā)明者】王中 申請人:張波