一種心血管疾病藥物微粒丸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種心血管疾病藥物微粒丸的制備方法，包括取蘇合香6-13重量份，加入乙醇水溶液中，混勻；將麝香1-5重量份、人參提取物1-5重量份、牛黃1-5重量份、肉桂3-11重量份、蟾酥1-6重量份和冰片6-14重量份粉碎成80-100目細粉，與所述蘇合香的乙醇水溶液混勻，加水制備軟材；將制得的軟材擠出得丸粒；將麝香1-5重量份、人參提取物10-20重量份、牛黃1-5重量份、肉桂7-15重量份、蟾酥1-6重量份粉碎成80-100目細粉；滾動制備的丸粒，噴入40％～60％乙醇水溶液，并加入之后制備的細粉，使細粉被漿液粘結(jié)到丸粒上。該制備方法將塑制法和泛制法聯(lián)用，可以提高麝香保心丸的生產(chǎn)效率，提升產(chǎn)量，減少生產(chǎn)過程中人為因素對產(chǎn)品的影響，降低勞動強度，使藥物粉末的配比恒定，產(chǎn)品質(zhì)量更加穩(wěn)定。
【專利說明】一種心血管疾病藥物微粒丸的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及中藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種心血管疾病藥物微粒丸的制備方法，特 別是涉及一種麝香保心丸的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 麝香保心丸是由麝香、人參提取物、牛黃、肉桂、蘇合香、蟾酥、冰片等7味中藥制 成的復(fù)方制劑，其化學成分復(fù)雜且成分間的理化性質(zhì)差異巨大。其中主藥為麝香和蟾酥， 功能為辛開散結(jié)、芳香通竅；人參提取物補氣治標顧本，以補為通，使氣行血行順暢；肉桂 溫通血脈，助陽止痛；冰片辛涼通竅，以利行血；牛黃苦寒，化痰開竅。縱覽全方，通補兼施， 溫涼并用，各藥既各有其功效，又相互牽制，如冰片、牛黃之性涼可兼制肉桂、麝香之溫燥太 過?？傊?，全方君臣佐使絲絲相扣，從總體上表現(xiàn)出芳香溫通、理氣止痛、益氣強心和開竅通 脈之功效，充分體現(xiàn)出中藥多靶點、協(xié)同作用的特色。
[0003] 麝香保心丸具有芳香溫通、益氣強心等功效，主要用于氣滯血瘀所致的胸痹、心肌 缺血所致的心絞痛、心肌梗死等癥，是臨床最常用的心血管疾病治療和預(yù)防中成藥之一。近 年來，對麝香保心丸的研究不斷深入，通過化學與藥理相結(jié)合的研究方法，逐步揭示了其藥 效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)和配伍組方的科學合理性，越來越多的臨床應(yīng)用證明了其確切的療效。 其不僅可以用作心肌梗塞等疾病的急救藥，而且可廣泛地用于各種心血管疾病的日常治療 和預(yù)防，市場巨大。
[0004] 麝香保心丸屬于微丸，目前對于麝香保心丸這樣的微丸的制備方法包括以下幾 種：
[0005] -、層積式制丸
[0006] 層積式制丸是藥物以溶液、混懸液或干燥的粉末的形式沉積在預(yù)制成型的丸核表 面的過程，是中藥傳統(tǒng)丸劑的主要制備方式。中藥微粒丸層積式制丸的主要制備方法由傳 統(tǒng)手工泛制到包衣鍋制備。層積式制丸分為液相層積法和粉末層積法。
[0007] 1、液相層積法：液相層積法是將藥物溶解或混懸在溶液中，連續(xù)層積在空白丸芯 或含藥丸核上，直至得到合適的微粒丸。由于中藥的特殊物理性質(zhì)，該法在中藥微粒丸的制 備中應(yīng)用較少。
[0008] 2、粉末層積法：粉末層積法是中藥微粒丸應(yīng)用最廣泛的制備方法之一，目前應(yīng)用 的粉末層積法是傳統(tǒng)泛丸的改進和提高，該法是用黏合劑將干燥藥物粉末，或藥物與輔料 的混合粉末在滾動的條件下黏附在母核上，得到大小適宜的微丸。該法常見的制備方式有 包衣鍋制備及流化床制丸。包衣鍋制備是較常用的方式，具有設(shè)備簡單，成本低，易于推廣 等優(yōu)點。但其工藝過程需有相當熟練的技巧才能制備出符合質(zhì)量標準的產(chǎn)品；并且存在勞 動強度大，占地面積大；粉層污染大，崩解難控制，衛(wèi)生標準難控制等不足。流化床制丸的研 究與應(yīng)用可以有效的改善包衣鍋制丸的不足。但同樣存在批間重現(xiàn)性差，干燥效率低，成品 收率低等不足。
[0009] 二、壓縮式制丸
[0010] 壓縮式制丸是用機械力將藥物細粉或藥物與輔料的混合細粉壓制成一定大小微 粒丸的過程，分為直接擠壓法、擠壓滾圓法、擠出搓圓法。
[0011] 1、直接擠壓法：直接擠壓法制備微粒丸與普通壓片工藝相似。將藥物粉末、藥物與 輔料混合的粉末或干顆粒在一定大小孔徑的模具上壓制成微丸的方法。該法制丸主要是依 靠微細粒子之間的范德華力、靜電力以及吸附雙電層的作用。
[0012] 2、擠壓滾圓法：擠壓滾圓法是目前微丸應(yīng)用最廣泛的方法。該法工藝流程主要分 為：干粉混和、制軟材、軟材擠出、擠出物滾圓、小丸干燥。由于中藥浸膏或提取物具有一定 的黏性，且易吸濕，尤其在添加黏合劑或潤濕劑后，其軟材具有極強的黏性，擠出的條狀物 極易相互黏連而不能滾圓，或在滾圓中黏結(jié)而聚成大小不一的大圓球。常規(guī)的擠壓滾圓制 備方法一般用于化學藥物微丸的研制，而不適于處方量大的中藥制劑。
[0013] 3、擠出搓圓法：擠出搓圓法制備中藥丸劑，是將藥物與適宜的輔料及黏合劑混合、 攪拌均勻，由擠出機擠出一定直徑的丸條，再經(jīng)制丸輥輪切斷、撮制成大小均勻的圓形或類 圓形顆粒的塑制法制丸工藝，目前廣泛用于中藥丸劑機械化大生產(chǎn)。該法較傳統(tǒng)泛制法制 丸具有生產(chǎn)效率高、產(chǎn)量大、丸劑質(zhì)量穩(wěn)定性好等優(yōu)勢，但存在工藝參數(shù)選擇隨意性較大， 丸劑質(zhì)量穩(wěn)定性不佳等缺點。
[0014] 三、旋轉(zhuǎn)式制丸
[0015] 旋轉(zhuǎn)式制丸常用設(shè)備為離心流化造粒包衣機，可在一密閉系統(tǒng)內(nèi)完成混合、起模、 成丸、干燥、包衣全過程，又可直接投入空白母核進行粉末上藥和包衣。該制備方法周期較 短；成丸強度較高；成丸真球度高，表面致密；潤濕劑霧粒到達顆粒表面的距離短，附著力 較強。由于通過窄縫的熱空氣干燥，風量較小，干燥強度較低，不致使霧粒過早干燥；用粉末 制丸時有粉塵揚。其缺點是使所得微丸粒徑大小分布區(qū)域較寬，易形成不規(guī)則形狀的微粒 丸。
[0016] 為提高麝香保心丸的生產(chǎn)效率和成品率，需通過科學、系統(tǒng)的實驗研究，采用現(xiàn)代 化的制藥機械設(shè)備和科學合理的工藝流程來取代手工泛制法。然而，由于麝香保心丸的特 殊性，并非是任意一種機械制丸都可以成功制備麝香保心微粒丸的，這需要選擇合適的方 法和具體的制備條件。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0017] 為了達到上述目的，本發(fā)明提供了一種心血管疾病藥物微粒丸，例如麝香保心丸 的制備方法，來取代傳統(tǒng)的手工制丸方法。采用本發(fā)明的制備方法可以提高麝香保心丸的 生產(chǎn)效率，提升產(chǎn)量，減少生產(chǎn)過程中人為因素對產(chǎn)品的影響，使藥物粉末的配比恒定，產(chǎn) 品質(zhì)量更加穩(wěn)定，降低勞動強度。
[0018] 本發(fā)明的上述目的是采用如下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。
[0019] 一種心血管疾病藥物微粒丸的制備方法，該制備方法包括如下步驟：
[0020] (1)取蘇合香6-13重量份，加入乙醇水溶液中，混勻；將麝香1-5重量份、人參提 取物1-5重量份、牛黃1-5重量份、肉桂3-11重量份、蟾酥1-6重量份和冰片6-14重量份 粉碎成80-100目細粉，與所述蘇合香的乙醇水溶液混勻，加水制備軟材；
[0021] (2)將步驟⑴制得的軟材擠出得丸粒；
[0022] (3)將麝香1-5重量份、人參提取物10-20重量份、牛黃1-5重量份、肉桂7-15重 量份、蟾酥1-6重量份粉碎成80-100目細粉；
[0023] (4)滾動步驟（2)制備的丸粒，噴入40%?60%乙醇水溶液，并加入步驟（3)制備 的細粉，使細粉被漿液粘結(jié)到丸粒上。
[0024] 在上述制備方法中，優(yōu)選地，所述麝香為人工麝香；優(yōu)選地，所述人參提取物的制 備方法包括用75%乙醇水溶液回流提取人參三次，每次1小時，合并回流提取液，濃縮、干 燥和粉碎即得；優(yōu)選地，所述牛黃為人工牛黃、培植牛黃和/或體外培育牛黃；優(yōu)選地，所 述冰片為梅花冰片。
[0025] 在上述制備方法的步驟⑴中，優(yōu)選地，所述乙醇水溶液的體積濃度為 85% -100%，優(yōu)選為95% ;優(yōu)選地，所述乙醇水溶液用量為5-15重量份；優(yōu)選地，所述水的 用量為10?25重量份。
[0026] 在上述制備方法的步驟（2)中，優(yōu)選地，將步驟（1)制得的軟材置于制丸機的擠出 料倉內(nèi)，將輸條速度控制在20-50HZ之間，調(diào)整制條速度使之與輸條速度相匹配，選擇長度 在I. 5cm以上的出條咀制備丸粒；
[0027] 在上述制備方法的步驟（4)中，優(yōu)選地，在荸薺式糖衣鍋中滾動步驟（2)制備的丸 粒，噴入40 %?60%乙醇水溶液，并加入步驟（3)制備的細粉，使細粉被漿液粘結(jié)到丸粒 上。
[0028] 蘇合香為金縷梅科植物蘇合香樹的樹干滲出的香樹脂經(jīng)加工精制而成，其味辛性 溫，歸心、脾經(jīng)。能開竅，辟穢，止痛，用于中風痰厥，猝然昏倒，胸痹心痛，驚癇，是該藥物中 重要的組成部分之一。
[0029] 蘇合香為半流動性的濃稠液體，在乙醇、二氧化碳、三氯甲烷或冰醋酸中溶解，在 乙醚中微溶，不溶于水。由于本品為半流質(zhì)的粘稠液體，黏度較大，不易分散，難與其他藥物 成分混勻。為了方便將蘇合香油與其他藥物組分混勻，需降低其黏度。在可以溶解蘇合香 的液體中，僅有乙醇作為藥用輔料較合適，故可采用乙醇提前將蘇合香稀釋分散。
[0030] 為簡化操作，進一步加強蘇合香的分散程度，方便于將蘇合香與其他藥物組分混 勻，本發(fā)明將蘇合香乙醇水溶液作為黏合劑制備軟材，以便各組分更加均勻混合。但經(jīng)研究 發(fā)現(xiàn)，由于藥物性質(zhì)的影響，僅采用蘇合香乙醇水溶液無法制得合適的軟材。為調(diào)節(jié)軟材性 質(zhì)，在制備軟材的過程中需添加其他粘合劑。本發(fā)明的實驗表明在制備軟材的過程中加入 水即可以達到調(diào)節(jié)軟材性質(zhì)的目的。
[0031] 隨著制劑設(shè)備、工藝及輔料的發(fā)展，中藥微粒丸的制備工藝有了很大改善，但是微 粒丸的成型技術(shù)仍是中藥制劑研究的難點。中藥微粒丸的制備多以中藥提取物浸膏粉為原 料，其提取物多為膏狀物或無定形粉末，理化性質(zhì)也比較復(fù)雜，含多糖和黏性物質(zhì)較多，浸 膏粉體具有很強的黏性，流動性差，引濕性強，極易黏結(jié)成塊。中藥浸膏粉的黏性和引濕性 對微粒丸的制備影響很大，嚴重限制了微粒丸的成型性。還有部分中藥微粒丸的制備工藝 穩(wěn)定性差，難以工業(yè)化生產(chǎn)。采用完全機械化制備工藝進行中藥微粒丸的產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，尤其 是針對麝香保心丸此類質(zhì)量要求苛刻、產(chǎn)量需求大、制備成型難度大的中藥微粒丸，在國內(nèi) 尚屬首次。
[0032] 本發(fā)明的制備方法將塑制法和泛制法聯(lián)用制備麝香保心丸，是由于在實驗過程中 發(fā)現(xiàn)其他方法無法完成麝香保心丸的機械化制備。
[0033] 泛制法制備大尺寸丸劑的缺點就是工作量大，勞動強度高；泛制法的工藝難點主 要集中在"起母"階段，本發(fā)明通過塑制法制備內(nèi)丸，規(guī)避了這一技術(shù)難點，并且可以將揮發(fā) 性成分包裹于內(nèi)丸中，以減緩其揮發(fā)。
[0034] 本發(fā)明方法的優(yōu)點是通過塑制法將揮發(fā)性成分包裹于塑制成的內(nèi)丸中，以減少其 揮發(fā)；并可降低勞動難度和勞動強度，規(guī)避泛制法的作業(yè)難點"起母"。采用泛制法則可以有 效減少對丸徑大小的限制，可以制備出大小不一的丸劑，以實現(xiàn)不同用量丸劑的生產(chǎn)。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0035] 圖1為不同線性關(guān)系值下相對含量計算值與理論值的誤差圖；
[0036] 圖2為麝香保心丸的溶出特征譜；
[0037] 圖3為塑制法和泛制法所制丸藥溶出結(jié)果比較圖。

【具體實施方式】
[0038] 下面通過實施例詳細說明本發(fā)明，應(yīng)當理解，下述實施例僅用于說明本發(fā)明，而不 以任何方式限制本發(fā)明的范圍。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范 圍。
[0039] 實施例1
[0040] 制備方法的選擇：
[0041] 針對麝香保心丸機械化制備方法進行了系統(tǒng)性研究，包括擠出滾圓法、離心造粒 法、流化床側(cè)噴法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這三種方法均無法實現(xiàn)機械化制備麝香保心丸。相關(guān)實驗研究 如下：
[0042] 1、擠出滾圓法制備麝香保心丸丸芯的工藝研究
[0043] 藥物成分組成：人工麝香5份、人參提取物5份、人工牛黃3份、肉桂11份、蟾酥1 份、冰片8份、蘇合香7份。
[0044] 選擇不同比例的乙醇水溶液做粘合劑，進行擠出滾圓法制備丸芯的工藝研究，結(jié) 果見下表1。
[0045] 表1 :擠出滾圓法制備丸芯的工藝研究結(jié)果
[0046]

【權(quán)利要求】
1. 一種心血管疾病藥物的微粒丸的制備方法，該制備方法包括如下步驟： (1) 取蘇合香6-13重量份，加入乙醇水溶液中，混勻；將麝香1-5重量份、人參提取物 1-5重量份、牛黃1-5重量份、肉桂3-11重量份、蟾酥1-6重量份和冰片6-14重量份粉碎成 80-100目細粉，與所述蘇合香的乙醇水溶液混勻，加水制備軟材； (2) 將步驟（1)制得的軟材擠出得丸粒； (3) 將廣香1-5重量份、人參提取物10-20重量份、牛黃1-5重量份、肉桂7-15重量份、 蟾酥1-6重量份粉碎成80-100目細粉； (4) 滾動步驟（2)制備的丸粒，噴入40 %?60 %乙醇水溶液，并加入步驟（3)制備的細 粉，使細粉被漿液粘結(jié)到丸粒上。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述麝香為人工麝香； 優(yōu)選地，所述人參提取物的制備方法包括用75 %乙醇水溶液回流提取人參三次，每次 1小時，合并回流提取液，濃縮、干燥和粉碎即得； 優(yōu)選地，所述牛黃為人工牛黃、培植牛黃和/或體外培育牛黃； 優(yōu)選地，所述冰片為梅花冰片。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，在所述制備方法的步驟（1)中， 所述乙醇水溶液的體積濃度為85% -100%，優(yōu)選為95% ;優(yōu)選地，所述乙醇水溶液用量為 5-15重量份；優(yōu)選地，所述水的用量為10?25重量份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的制備方法，其特征在于，在所述制備方法的步 驟（2)中，將步驟（1)制得的軟材置于制丸機的擠出料倉內(nèi)，將輸條速度控制在20-50HZ之 間，調(diào)整制條速度使之與輸條速度相匹配，選擇長度在1. 5cm以上的出條咀制備丸粒。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，在上述制備方法的步驟 (4)中，在荸薺式糖衣鍋中滾動步驟（2)制備的丸粒，噴入，并加入步驟（3)制備的細粉，使 細粉被漿液粘結(jié)到丸粒上。
【文檔編號】A61K35/413GK104435114SQ201410128409
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年3月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年3月28日
【發(fā)明者】周俊杰, 馮怡, 詹常森, 鮮潔晨, 陳忠樑, 阮克鋒, 李淞明, 王玲, 周國平, 向陽 申請人:上海和黃藥業(yè)有限公司