交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物、組合物及在治療方法高鉀血癥中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含一氟基和一酸根的交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物、這些聚合物的藥物組合物、線性多元醇和此類聚合物的鹽的組合物。本發(fā)明也公開了在下述方面具有有益物理特性的交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物，包括粒度、顆粒形狀、粒度分布、粘度、屈服應(yīng)力、壓縮率、表面形態(tài)和／或溶脹比的組合。這些聚合物和組合物可用于結(jié)合胃腸道中的鉀。
【專利說明】交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物、組合物及在治療方法高鉀血癥中的應(yīng)用
[0001]本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年8月22日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980137593.3的中國(guó)專利申請(qǐng)
的分案申請(qǐng)。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及除去胃腸道中的鉀的方法，包括通過施用具有有益物質(zhì)性質(zhì)，包括粒度，顆粒形狀，粒度分布，粘度，屈服應(yīng)力，壓縮率，表面形態(tài)，和/或溶脹比的組合的交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物治療高鉀血癥的方法；制備交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物的方法，所述聚合物包含氟基和酸基，并且是至少三種單體單元聚合的產(chǎn)物；以及穩(wěn)定用線性多元醇和包含氟基和酸基的可用于結(jié)合胃腸道中的鉀的交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物的鹽的組合物。
[0003]發(fā)明背景
[0004]鉀(K+)是最豐富的細(xì)胞內(nèi)陽(yáng)離子之一。鉀穩(wěn)態(tài)主要通過腎排泄的調(diào)節(jié)來維持。各種醫(yī)學(xué)病癥，如腎功能減退，泌尿生殖系疾病，癌癥，嚴(yán)重糖尿病，充血性心力衰竭和/或這些病癥的治療可以導(dǎo)致或使患者易患高鉀血癥。高鉀血癥可以用各種陽(yáng)離子交換聚合物治療，所述聚合物包括W02005 / 097081中所公開的聚氟代丙烯酸(聚FAA)。
[0005]各種聚苯乙烯磺酸鹽陽(yáng)離子交換聚合物(例如，Kayexalate?，Argamate?，Kionex? )已被用來治療患者的高鉀血癥。已知這些聚合物和聚合物組合物具有患者依
從性的問題，包括給藥劑量和頻率，味道和/或質(zhì)地，以及胃刺激。例如，在一些患者中出現(xiàn)了便秘，因此通常同時(shí)施用山梨醇來避免便秘，但這又導(dǎo)致了腹瀉和其它胃腸道副作用。還已知，很多種糖都可以在藥物組合物中使用。參見，例如EP1785141。
[0006]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，減少鉀和/或治療高鉀血癥的方法增加了患者依從性的問題，尤其是在慢性背景下，而本發(fā)明解決了這些問題。這些問題包括缺乏對(duì)有效治療劑量的聚合結(jié)合劑(例如，厭食，惡心，胃痛，嘔吐和糞便嵌塞)，劑型(例如，味道，口感，等)和給藥頻率(例如，每天三次)的耐受性。本發(fā)明通過提供聚合結(jié)合劑或含有聚合結(jié)合劑的組合物來解決這些問題，所述聚合結(jié)合劑或組合物可以在保持基本上相似的有效性的條件下每天一次或一天兩次地給藥而無顯著胃腸道副作用。本發(fā)明的方法減少了鉀結(jié)合劑的給藥頻率和形式，并增加了耐受性和鉀結(jié)合效率，耐受性的增加將改善患者的依從性。[0007]人們還發(fā)現(xiàn)，線性多元醇在儲(chǔ)存期間對(duì)鹽形式的交聯(lián)聚α -氟代丙烯酸尤其具有穩(wěn)定作用。目前還發(fā)現(xiàn)，交聯(lián)氟代丙烯酸聚合物的產(chǎn)生通過加入反應(yīng)速率較DVB慢的第二交聯(lián)劑得到了改善。
[0008]發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明提供了包含交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物的鹽和線性多元醇穩(wěn)定劑的藥物組合物。任選地，向該組合物中加入水分。優(yōu)選交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物的鹽是至少兩種，任選地為三種不同單體單元聚合的產(chǎn)物，其就氟化物的釋放而言被穩(wěn)定化。在本發(fā)明的各種方面之中是包含線性多元醇和包含氟基和酸基的交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物的鹽的組合物，所述聚合物是至少兩種，任選地為三種不同單體單元聚合的產(chǎn)物。通常，一種單體包含氟基和酸基，另一單體是雙官能亞芳基單體或雙官能亞烴基，含醚或酰胺單體，或其組合物。
[0010]本發(fā)明的另一方面是包含交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物鹽和按重量計(jì)占組合物總重量的約10%至約40%的線性多元醇的藥物組合物。交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物包含與式I和2，式I和3，或式1，2和3相對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)單元，其中式1，式2和式3由以下結(jié)構(gòu)表示:
[0011]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其包含交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物鹽和按組合物總重量計(jì)約IOwt.%至約40wt.%的線性多元醇，交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物包括式I和2，式I和3或式1、2和3所示的結(jié)構(gòu)單元，其中 式1、式2和式3代表下述結(jié)構(gòu):
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中式1、2和3所示的結(jié)構(gòu)單元用以下的結(jié)構(gòu)式表示:
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其中聚合物包括對(duì)應(yīng)于式1、2和3的結(jié)構(gòu)單元。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為: (i)根據(jù)聚合反應(yīng)中所使用的單體的量計(jì)算，與式I相對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)單元按重量計(jì)構(gòu)成聚合物中式1、2和3的結(jié)構(gòu)單元的總重量的至少約85%，并且對(duì)應(yīng)于式2的結(jié)構(gòu)單元與對(duì)應(yīng)于式3的結(jié)構(gòu)單元的重量比為約4: I至約1: 4，或 (?)聚合物中的式I的結(jié)構(gòu)單元占式1、2和3的結(jié)構(gòu)單元的總摩爾數(shù)的摩爾分?jǐn)?shù)根據(jù)聚合反應(yīng)中所使用的單體的量計(jì)算為至少約0.87，并且式2的結(jié)構(gòu)單元與式3的結(jié)構(gòu)單元的摩爾比為約0.2: I至約7: I。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中聚合物包括對(duì)應(yīng)于式I和2的結(jié)構(gòu)單元。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中聚合物包括對(duì)應(yīng)于式I和3的結(jié)構(gòu)單元。
7.一種藥物組合物，其包括交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物鹽和按組合物總重量計(jì)約IOwt.%到約40wt.%的線性多元醇，所述交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物為聚合混合物的反應(yīng)產(chǎn)物，該聚合混合物包括⑴式11和22，(ii)式11和33，或(iii)式11、22和33的單體，其中式11、式22和式33用以下結(jié)構(gòu)式表示:
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中A11為受保護(hù)的羧酸，膦酸，或磷酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，其中式11、22和33用以下結(jié)構(gòu)式表示:
10.根據(jù)權(quán)利要求7至9任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中聚合物包括對(duì)應(yīng)于式11、22和33的結(jié)構(gòu)單元。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中: (i)與式11相對(duì)應(yīng)的結(jié)構(gòu)單元按重量計(jì)構(gòu)成聚合物中式11、22和33的單體總重量的至少約85%，并且對(duì)應(yīng)于式22的單體與對(duì)應(yīng)于式33的單體的重量比為約4: I至約1: 4，或 (?)聚合混合物中的式11的單體占式11、22和33的單體的總摩爾數(shù)的摩爾分?jǐn)?shù)為至少約0.87，且聚合混合物中式22的單體與式33的單體的摩爾比為約0.2: I至約7: I。
12.根據(jù)權(quán)利要求7至9任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中聚合物包括對(duì)應(yīng)于式11和22的結(jié)構(gòu)單元。
13.根據(jù)權(quán)利要求7至9任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中聚合物包括對(duì)應(yīng)于式11和33的結(jié)構(gòu)單元。
14.根據(jù)權(quán)利要求7至13任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中陽(yáng)離子交換聚合物經(jīng)水解、離子交換，或水解和離子交換。
15.根據(jù)權(quán)利要求7至14任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中聚合混合物進(jìn)一步包括聚合引發(fā)劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求7至15任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中交聯(lián)陽(yáng)離子交換聚合物為(1)聚合引發(fā)劑和⑴式11和22，(11)式11和33或(111)式11、22和33的單體；和(2)水解劑的反應(yīng)產(chǎn)物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中鹽的陽(yáng)離子為鈣。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中組合物包括按組合物總重量計(jì)為約15wt.%到約35wt.%的線性多元醇。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中線性多元醇選自阿拉伯糖醇、赤丁四醇、甘油、麥芽糖醇、甘露糖醇、核糖醇、山梨糖醇、木糖醇、蘇糖醇、半乳糖醇、異麥芽糖醇、艾杜糖醇、乳糖醇及其組合，任選地線性多元醇為山梨糖醇、木糖醇或其組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)所述的藥物組合物，進(jìn)一步包括按線性多元醇、聚合物和水分或水的總重量計(jì)為1Owt.%到25wt.%的水分或水。
21.一種用于除去胃腸道中鉀的藥物組合物，其中治療方法包括將權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)所述的藥物組合物施用于有需要的動(dòng)物對(duì)象，由此藥物組合物透過對(duì)象的胃腸道，以及由對(duì)象的胃腸道除去治療有效量的鉀離子。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其中對(duì)象中的血清鉀水平降低了。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其中所述的對(duì)象正患有高鉀血癥，患有慢性腎病，患有充血性心力衰竭或正接受透析。
24.根據(jù)權(quán)利要求21-23任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述的對(duì)象為人以及所述的人為被用導(dǎo)致鉀滯留的劑處理的，導(dǎo)致鉀滯留的劑為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(任選地，卡托普利、佐芬普利、依那普利、雷米普利、喹那普利、培哚普利、賴諾普利、苯那普利、福辛普利或其組合)、血管緊張素受體阻斷劑(任選地，坎地沙坦、依普沙坦、依貝沙坦、氯沙坦、奧美沙坦、替米沙坦、纈沙坦或其組合)、或醛固酮拮抗劑(任選地，螺內(nèi)酯、依普利酮或其組合)。
25.根據(jù)權(quán)利要求1-24任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中陽(yáng)離子交換聚合物為負(fù)載山梨糖醇的交聯(lián)(2-氟代丙烯酸鈣)_ 二乙烯基苯-1，7-辛二烯聚合物。
26.根據(jù)權(quán)利要求1-24所述的藥物組合物，其中RpRyXpX2或其組合為未被取代的。
【文檔編號(hào)】A61K31/78GK103919792SQ201410106433
【公開日】2014年7月16日 申請(qǐng)日期:2009年8月22日 優(yōu)先權(quán)日:2008年8月22日
【發(fā)明者】張漢廷, D·查爾莫特, 劉明軍, W·施特呂弗, P·曼斯基, D·阿爾布雷希特, M·布爾迪克, E·康諾爾, S·哈爾萬, I-Z·黃, R·希達(dá)姆巴拉姆, J·米爾斯 申請(qǐng)人:瑞立普薩公司