磷酸川芎嗪化合物及含該川芎嗪化合物和銀杏葉有效成分的藥物組合物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)，涉及一種磷酸川芎嗪化合物及含該川芎嗪化合物和銀杏葉有效成分的藥物組合物。所述的磷酸川芎嗪化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式（I）所示，該化合物使用Cu-Kα射線(xiàn)測(cè)量得到的X-射線(xiàn)粉末衍射譜圖如圖1所示。所述的藥物組合物含有本發(fā)明的磷酸川芎嗪化合物和銀杏葉有效成分，所述的銀杏葉有效成分為從銀杏葉中提取的銀杏葉提取物，其中所含磷酸川芎嗪化合物的重量為銀杏葉提取物重量的1～100倍，優(yōu)選5～50倍，更優(yōu)選5～20倍，最優(yōu)選10倍，其中銀杏葉提取物的重量以銀杏總黃酮計(jì)。本發(fā)明所提供的磷酸川芎嗪化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新晶型化合物，該新晶型化合物具有顯著改善的穩(wěn)定性。
【專(zhuān)利說(shuō)明】磷酸川芎嗪化合物及含該川芎嗪化合物和銀杏葉有效成分的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體地說(shuō)，涉及一種磷酸川芎嗪化合物及含該川芎嗪化合物和銀杏葉有效成分的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]銀杏葉提取物中含有總黃酮、總內(nèi)酯等有效成份，總黃酮為銀杏葉提取物的主要活性成分?？傸S酮在銀杏葉中的含量為0.5%~1% (W/W)，主要以苷形式存在，主要苷元為槲皮素、山奈素與異鼠李素。銀杏葉提取物所含銀杏總黃酮具有擴(kuò)張冠脈血管、腦血管、活血化瘀，改善腦缺血產(chǎn)生的癥狀和記憶功能。銀杏葉提取物對(duì)腦血栓患者的腦循環(huán)、葡萄糖代謝、呼吸都有改善，對(duì)功能性中樞神經(jīng)損傷有治療作用。銀杏葉提取物臨床常用于缺血性心腦血管疾病、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣等。
[0003]磷酸川芎嗪為2，3，5，6-四甲基吡嗪磷酸鹽一水合物(C8H12N2.H3PO4.H2O),為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，具有抗血小板聚集作用，并對(duì)已聚集的血小板有解聚作用，擴(kuò)張小動(dòng)脈，改善微循環(huán)、增加腦血流和活血化瘀作用。磷酸川芎嗪吸收及排泄迅速，可以通過(guò)血腦脊液屏障。臨床用于缺血性腦血管疾病(如腦供血不足、腦血栓形成、腦栓塞)。 [0004]申請(qǐng)?zhí)枮镃N200410083882.9的專(zhuān)利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種銀杏藥物組合物、其制備方法與用途，用的原料藥為銀杏葉提取物和磷酸川芎嗪。其中的銀杏葉提取物采用醇提、大孔吸附樹(shù)脂純化的方法得到。所制備的銀杏提取物是多種有效成分的混合物，含有銀杏總黃酮、銀杏內(nèi)酯以外，還含有大量的未知成分。因此，治療效果不穩(wěn)定。
[0005]申請(qǐng)?zhí)枮镃N200510123620.5的專(zhuān)利文獻(xiàn)公開(kāi)了一種含川芎嗪和銀杏葉有效成分的藥物組合物及其制劑，采用從銀杏葉提純的某些高純度的有效成分或有效部位為原料進(jìn)行復(fù)配組合物，從而保證了組合物中基本不含對(duì)人體有害的成分和雜質(zhì)。
[0006]然而上述含有磷酸川芎嗪和銀杏葉提取物的制劑穩(wěn)定性不好，尤其是磷酸川芎嗪在60°C恒溫條件下減失嚴(yán)重，對(duì)其制劑的穩(wěn)定性有著最為直接的影響。
[0007]物質(zhì)在結(jié)晶時(shí)由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結(jié)構(gòu)。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此在藥物質(zhì)量控制中，晶型是其中的一個(gè)重要的質(zhì)控指標(biāo)。藥物的多晶型現(xiàn)象對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有著重要的影響。晶體結(jié)構(gòu)不同的化合物，由于其分子排列有序性的差異，分別處于不同的能量狀態(tài)，通常無(wú)定型的藥物具有較大的位能，粒子間的結(jié)合強(qiáng)度較晶型小，總的單位表面自由能較大，粒子間表面易水化，從而造成與結(jié)晶性藥物溶解度的差異。不同晶型的晶胞內(nèi)分子在空間構(gòu)型、構(gòu)象與排列不同，使其穩(wěn)定性、溶解性等存在顯著差異，從而使制劑具有不同的穩(wěn)定性、導(dǎo)致制劑在體內(nèi)有不同的溶出速率，直接影響制劑在體內(nèi)的吸收、分布、排泄和代謝，最終因其生物利用度不同而導(dǎo)致臨床藥效的差
巳
[0008]現(xiàn)有技術(shù)中，磷酸川芎嗪為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末。是否可以通過(guò)改變磷酸川芎嗪結(jié)晶的條件來(lái)得到一種新晶型的磷酸川芎嗪化合物，從而改善其穩(wěn)定性。本發(fā)明人在對(duì)磷酸川芎嗪進(jìn)行了大量的研究后，不斷改變結(jié)晶工藝和結(jié)晶條件，驚喜地得到了一種磷酸川芎嗪的新晶型化合物，通過(guò)升華性比較試驗(yàn)驚喜地發(fā)現(xiàn)該磷酸川芎嗪新晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比具有改善的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的在于提供一種磷酸川芎嗪化合物，該化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的磷酸)11芎嗪新晶型化合物，具有改善的穩(wěn)定性。
[0010]為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
[0011]一種式(I)所示的磷酸川芎嗪化合物，
【權(quán)利要求】
1.一種式(I)所示的磷酸川芎嗪化合物，

2.—種權(quán)利要求1所述的磷酸川芎嗪化合物的制備方法，其特征在于，所述的制備方法包括如下步驟: 1)室溫下取磷酸川芎嗪原料藥，加入乙醇和四氫呋喃的混合溶劑，攪拌溶解，得到磷酸川芎嗪的乙醇/四氫呋喃溶液； 2)向步驟I)所得的磷酸川芎嗪的乙醇/四氫呋喃溶液中加入活性炭攪拌吸附，過(guò)濾，收集濾液，備用； 3)在超聲波場(chǎng)下向?yàn)V液中滴加三氯甲烷，至結(jié)晶析出； 4)關(guān)閉超聲波場(chǎng)，降溫至O~5°C，在該溫度下靜置2~6小時(shí)；過(guò)濾，濾餅用三氯甲烷洗滌，干燥，得到所述的磷酸)11芎嗪化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟I)中所述的乙醇和四氫呋喃的混合溶劑的用量為磷酸川芎嗪原料藥重量的3~10倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的乙醇和四氫呋喃的混合溶劑中乙醇和四氫呋喃的體積比為3~8:1。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟3)中所述超聲波場(chǎng)的頻率為18 ~26KHz。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟4)中所述的干燥為真空干燥2~4小時(shí)。
7.一種含)I丨芎嗪和銀杏葉有效成分的藥物組合物，其特征在于，所述的)I丨芎嗪為權(quán)利要求I所述的磷酸川芎嗪化合物，所述的銀杏葉有效成分為從銀杏葉中提取的銀杏葉提取物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中所含磷酸川芎嗪化合物的重量為銀杏葉提取物重量的I~100倍，優(yōu)選5~50倍，更優(yōu)選5~20倍，最優(yōu)選10倍，其中銀杏葉提取物的重量以銀杏總黃酮計(jì)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物可制備成藥學(xué)上可接受的各種劑型，如凍干粉針劑、片劑、膠囊劑、小容量注射劑或大容量注射劑，優(yōu)選小容量注射劑或大容量注射劑，更優(yōu)選大容量注射劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其特征在于，所述的大容量注射劑中含有藥學(xué)上可接受的輔料，所述的藥學(xué)上可接受的輔料為氯化鈉、山梨醇、亞硫酸氫鈉和/或依地酸二鈉。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK103833650SQ201410092322
【公開(kāi)日】2014年6月4日 申請(qǐng)日期:2014年3月13日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月12日
【發(fā)明者】鄭建勇, 蘇大明, 田慧 申請(qǐng)人:吉林長(zhǎng)舜制藥有限公司