制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結(jié)晶修飾物的新方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結(jié)晶修飾物的新方法。此外，本發(fā)明也涉及用新的結(jié)晶修飾物治療胃腸道病癥，含有它們的藥物組合物以及結(jié)晶修飾物，等等。
【專利說明】制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結(jié)晶修飾物的新方法
[0001]本申請(qǐng)是2005年6月20日提交的題為“制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結(jié)晶修飾物的新方法”、國家申請(qǐng)?zhí)枮?00580020874.2 (PCT / SE2005 / 000954)的發(fā)明專利申請(qǐng)的
分案申請(qǐng)。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及制備用于制備艾美拉唑鈉鹽的結(jié)晶修飾物的新方法。進(jìn)一步，本發(fā)明也涉及用新的結(jié)晶修飾物(crystal modifications)治療胃腸病癥、含有它們的藥物組合物，和結(jié)晶修飾物等。
【背景技術(shù)】
[0003]奧美拉唑，即，化合物5-甲氧基-2-[[(4_甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺酰]-1H-苯并咪唑及其治療可接受的鹽描述于EP5129。奧美拉唑的一些特定堿性鹽公開于EP124495。
[0004]奧美拉唑是一種亞砜，并且是一種手性化合物，其中硫原子是立體發(fā)生中心。因此，奧美拉唑是其兩種單對(duì)映異構(gòu)體，即奧美拉唑的R-和S-對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物，S-對(duì)映異構(gòu)體具有通用名艾美拉唑。艾美拉唑最近作為新一代的質(zhì)子泵抑制劑而投放市場，其中活性藥物成分是艾美拉唑鎂鹽。與以前的藥物相比，艾美拉唑在GERD的治療中表現(xiàn)出了改進(jìn)。
[0005]通過非鹽形式的(+)_對(duì)映異構(gòu)體的N-烷基化衍生物的X-線研究確定了奧美拉唑的對(duì)映異構(gòu)體的絕對(duì)構(gòu)型。發(fā)現(xiàn)非鹽形式的(+)_對(duì)映異構(gòu)體和非鹽形式的(-)_對(duì)映異構(gòu)體分別具有R和S構(gòu)型，也發(fā)現(xiàn)鎂鹽的(+)_對(duì)映異構(gòu)體和鎂鹽的(-)_對(duì)映異構(gòu)體分別具有R和S構(gòu)型。對(duì)這些對(duì)映異構(gòu)體的每一種進(jìn)行旋光度測量的條件描述于W094 / 27988。
[0006]奧美拉唑的單對(duì)映異構(gòu)體的`鹽及其制備公開于W094 / 27988。這些化合物具有改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)和代謝特性，將得到改進(jìn)的治療譜，如低度的個(gè)體間變異。
[0007]W096 / 02535公開了制備奧美拉唑的單對(duì)映異構(gòu)體及其鹽，包括鈉鹽的方法。
[0008]W098 / 54171公開了制備三水合奧美拉唑的S-對(duì)映異構(gòu)體的鎂鹽的方法，其中
S-奧美拉唑的鉀鹽用作中間體。
[0009]W000 / 44744公開了不含甲醇的S-奧美拉唑的鉀鹽。
[0010]W003 / 089408 (Sun Pharmaceutical Industries Limited)公開了艾美拉唑的喊金屬或堿土金屬鹽，包括鈉鹽。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011]已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在制備艾美拉唑鈉鹽的過程中，形成了許多新的的結(jié)晶修飾物。這些新的中間體中的一些是穩(wěn)定的，因此可以分離和表征。其它的壽命太短，以至于不能表征，還有其它一些是晶體，但是處于潮濕狀態(tài)，但是在干燥后立即轉(zhuǎn)化為多種無水形式，因此難以表征。在干燥過程中，這些修飾物可以經(jīng)過許多具有較少晶體含量的其它形式?？梢酝ㄟ^本發(fā)明的方法獲得所有結(jié)晶修飾物。
[0012]本發(fā)明的方法通過使新的結(jié)晶修飾物能夠以更有效和生效的途徑制備艾美拉唑鈉，最佳利用了新的結(jié)晶修飾物和它們的特性。
[0013]本方法是有利的，因?yàn)樗沟媚軌虿捎镁哂辛己眠^濾特性的結(jié)晶修飾物以高產(chǎn)率和良好質(zhì)量直接從相應(yīng)鉀鹽制備艾美拉唑鈉鹽。其它優(yōu)點(diǎn)是高度可再現(xiàn)性，良好的加工能力，包括安全性，和在整個(gè)過程中使用一種主要的溶劑體系，所述過程優(yōu)選包括氧化步驟和隨后的步驟和操作。更優(yōu)選地，在本發(fā)明中采用與制備艾美拉唑鉀鹽中使用的相同溶劑體系O
[0014]本發(fā)明的方法基本包括以下步驟:
[0015]i)在合適的溶劑S1中溶解艾美拉唑中性形式；
[0016]ii)加入額外的合適溶劑S2 ；
[0017]iii)加入約I摩爾當(dāng)量的合適的堿B的鈉鹽；
[0018]iv)使艾美拉唑鈉鹽結(jié)晶，并且分離形成的鹽。
[0019]附圖簡述
[0020]圖1是艾美拉唑鈉鹽修飾物C的X-線粉末衍射圖。
[0021]圖2是圖1的放大版。
[0022]圖3是艾美拉唑鈉鹽修飾物E的X-線粉末衍射圖。
[0023]圖4是圖3的放大版。
[0024]圖5是艾美拉唑鈉鹽修飾物H的X-線粉末衍射圖。
【具體實(shí)施方式】
[0025]在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，艾美拉唑中性形式是從相應(yīng)的艾美拉唑鉀鹽制備的，并且或多或少地立即用于上文定義的后續(xù)步驟。如果如此，可以通過現(xiàn)有技術(shù)描述的任何方法制備艾美拉唑鉀鹽，然后懸浮于溶劑S1中。此后應(yīng)該調(diào)節(jié)pH，以制備中性形式的艾美拉唑。可以通過添加大約I摩爾當(dāng)量的合適酸HA，優(yōu)選HA水溶液而進(jìn)行該pH調(diào)節(jié)。所述酸HA的實(shí)例包括但不限于所有形成水溶性鉀鹽的礦物酸，如鹽酸和乙酸。此后棄去水相，任選用水或鹽水洗滌有機(jī)相。于是艾美拉唑中性形式可以或多或少地立即用于上文定義的步驟 ii)-1v)。
[0026]在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，艾美拉唑中性形式是從相應(yīng)的艾美拉唑鎂鹽制備的，并且或多或少地立即用于上文定義的后續(xù)步驟。
[0027]在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，溶劑S1是甲苯。
[0028]在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，溶劑S2是甲醇。 [0029]在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，溶劑S2是乙醇。
[0030]在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，溶劑S2是異丙醇(isopropylalkohol)。
[0031]在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，堿B是氫氧化物。
[0032]在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，堿B是作為水溶液添加的。
[0033]在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，步驟iv)的結(jié)晶是通過加入晶種而起始的。
[0034]在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，上述步驟iii)是在步驟ii)之前進(jìn)行的。
[0035]在步驟iv)中分離的艾美拉唑鈉鹽將依賴于使用哪一種溶劑S2。此后干燥分離的艾美拉唑鈉鹽，并且在干燥過程中將大多數(shù)溶劑S2和一些額外的水一起除去。根據(jù)實(shí)施例的分離的艾美拉唑鈉鹽是晶體，同時(shí)處于潮濕和濕潤狀態(tài)，但在干燥后立即轉(zhuǎn)化為各種無水形式。在干燥過程中，分離的結(jié)晶修飾物可以經(jīng)過許多晶體含量較低的其它形式。
[0036]可以適當(dāng)?shù)赜贸Ｒ?guī)干燥方法干燥可以通過本發(fā)明的方法獲得的所有艾美拉唑鈉鹽，以便將它們轉(zhuǎn)化為各種無水形式。干燥過程將略微影響艾美拉唑鈉修飾物C、E和H的X線衍射圖中峰的位置和強(qiáng)度。為了完全重現(xiàn)圖1-3的衍射圖，重要的是仔細(xì)遵照實(shí)施例中的程序。對(duì)其的微小偏離都可能會(huì)影響X線衍射圖中峰的位置和強(qiáng)度。
[0037]因此，由于本發(fā)明的結(jié)晶修飾物的良好過濾特性，它們最適于用作中間體。但是，它們都可以完全干燥，并且配制為藥物組合物，用于需要其的患者中。
[0038]當(dāng)將甲醇用作溶劑S2時(shí)，則艾美拉唑鈉鹽修飾物C是分離的結(jié)晶修飾物。
[0039]當(dāng)將乙醇用作溶劑S2時(shí)，則艾美拉唑鈉鹽修飾物E是分離的結(jié)晶修飾物。
[0040]當(dāng)將異丙醇用作溶劑S2時(shí)，則艾美拉唑鈉鹽修飾物H是分離的結(jié)晶修飾物。
[0041]為了避免疑問，應(yīng)該理解，在本說明書中，當(dāng)用“上文定義的”來定義加工步驟或相似活動(dòng)時(shí)，該步驟包括第一次出現(xiàn)的和最寬的定義，以及該步驟的每一個(gè)和全部其它定義。
[0042]應(yīng)該理解，用于本說明書中的短語“或多或少地立即”表示后續(xù)步驟或活動(dòng)應(yīng)該在一定時(shí)間進(jìn)行，以避免活性化合物的降解。因此，該后續(xù)步驟可以在相當(dāng)晚的時(shí)間進(jìn)行，前提是必須小心避免活性化合物的降解。
[0043]合適的溶劑S1包括但不限于甲苯。
[0044]合適的溶劑S2包括但不限于甲醇、乙醇和異丙醇。
`[0045]合適的堿B包括但不限于氫氧化物、甲氧基金屬和乙氧基金屬，優(yōu)選是作為水溶液添加的。
[0046]本發(fā)明的另一目的是提供艾美拉唑鈉鹽的新的穩(wěn)定的結(jié)晶修飾物。艾美拉唑鈉鹽可以以一種以上的結(jié)晶修飾物的形式存在。結(jié)晶修飾物或形式在下文中稱作艾美拉唑鈉鹽修飾物C、E和H。符號(hào)C、E和H與產(chǎn)生結(jié)晶修飾物的時(shí)間相關(guān)，而與它們的相對(duì)熱力學(xué)穩(wěn)定性無關(guān)。
[0047]本發(fā)明的一方面是提供艾美拉唑鈉鹽修飾物C。
[0048]艾美拉唑鈉鹽修飾物C的特征在于提供圖1所示的X線粉末衍射圖，基本表現(xiàn)出具有以下d-值和強(qiáng)度的主峰；
【權(quán)利要求】
1.制備艾美拉唑鈉鹽的方法，基本包括以下步驟: i)在甲苯中溶解艾美拉唑中性形式； ?)加入額外的合適溶劑，所述溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇； iii)加入約I摩爾當(dāng)量的合適的堿B的鈉鹽； iv)使艾美拉唑鈉鹽結(jié)晶，并且分離形成的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中B是氫氧化物。
3.權(quán)利要求1的方 法，其中B是作為水溶液添加的。
4.可以通過基本包括以下步驟的方法獲得的艾美拉唑鈉鹽: i)在甲苯中溶解艾美拉唑中性形式； ?)加入額外的合適溶劑，所述溶劑選自甲醇、乙醇和異丙醇； iii)加入約I摩爾當(dāng)量的合適的堿B的鈉鹽； iv)使艾美拉唑鈉鹽結(jié)晶，并且分離形成的鹽。
5.權(quán)利要求4的鹽，其中B是氫氧化物。
6.權(quán)利要求4的鹽，其中B是作為水溶液添加的。
7.艾美拉唑鈉鹽修飾物C，其特征在于具有d-值為15.7、7.9、6.1、5.3、4.56、3.59、3.49、3.17A的峰的X線粉末衍射圖和/或基本如圖1所定義的X線粉末衍射圖。
8.艾美拉唑鈉鹽修飾物E，其特征在于具有d-值為15.5,11.8,10.1、6.4、6.2、5.4、5.2,4.28、3.46、3.40、3.12A的峰的X線粉末衍射圖和/或基本如圖2所定義的X線粉末衍射圖。
9.艾美拉唑鈉鹽修飾物H，其特征在于具有d-值為22.0,18.1,11.1、6.3,5.7,5.3、4.92,4.56,3.73A的峰的X線粉末衍射圖和/或基本如圖3所定義的X線粉末衍射圖。
10.一種藥物制劑，包含與至少一種藥學(xué)可接受的賦形劑混合的權(quán)利要求4 一 9的任意一項(xiàng)所定義的艾美拉唑鈉鹽。
11.一種治療方法，包括給有需要的患者施用治療有效量的權(quán)利要求4 一 9的任意一項(xiàng)所定義的艾美拉唑鈉鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/4439GK103772360SQ201410063477
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2005年6月20日 優(yōu)先權(quán)日:2004年6月24日
【發(fā)明者】M.博哈林, U.諾雷蘭德 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司