用于藥物輸送的脂質(zhì)體的制作方法
【專利摘要】一種用于藥物輸送的脂質(zhì)體。本發(fā)明提供了含有取代的銨和/或聚陰離子、和任選地帶有期望的治療實(shí)體或成像實(shí)體的脂質(zhì)體組合物。本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明提供的脂質(zhì)體組合物的方法。
【專利說明】用于藥物輸送的脂質(zhì)體
本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2005年5月2日、申請(qǐng)?zhí)枮?00580022391.6、題為“用于藥物輸送的脂質(zhì)體”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
優(yōu)先權(quán)聲明
[0001]本申請(qǐng)要求2004年5月3日提交的美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)第60/567，921號(hào)的優(yōu)先權(quán)，該臨時(shí)申請(qǐng)以參考方式整體并入本文，用于所有目的。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明總體上涉及脂質(zhì)體領(lǐng)域，更具體地涉及用于輸送治療實(shí)體或診斷實(shí)體的脂質(zhì)體組合物。
發(fā)明背景
[0003]脂質(zhì)體或脂雙層小泡已經(jīng)用于或被提議用于各種研究、工業(yè)和醫(yī)療的應(yīng)用中，特別是體內(nèi)用作診斷化合物或治療化合物的載體。參見例如:Lasic，D.Liposomes: from physics to applications.Elsevier,Amsterdam, 1993 ；LasicjD 和 Papahadjopoulos，D.，eds.Medical Applications of Liposomes.Elsevier, Amsterdam, 1998。脂質(zhì)體的通常特征是具有通過一個(gè)或多個(gè)雙層組成的膜與外部介質(zhì)隔開的內(nèi)部空間，形成顯微囊或小泡。脂質(zhì)體的雙層膜典型地由包含空間上隔開的親水性區(qū)域和疏性區(qū)域的脂質(zhì)，即合成的或天然來源的兩親性分子形成，參見Lasic
D.，1993，見上文。 脂質(zhì)體的雙層膜也可以由兩親性聚合物和表面活性劑(polymerosomes、niosomes (非離子表面活性劑囊泡))形成。脂質(zhì)體通常充當(dāng)能夠擁有有用特性或發(fā)揮有用活性的各種實(shí)體的載體，這些實(shí)體不受限制地，例如是化學(xué)化合物、化合物的組合、合成或天然來源的超分子復(fù)合體、遺傳物質(zhì)、活生物體、其部分、或其衍生物。為了實(shí)現(xiàn)這一目的，制備脂質(zhì)體，以便以摻入脂質(zhì)體的形式(liposome-1ncorporated form)包含期望的實(shí)體。將期望的實(shí)體摻入脂質(zhì)體的過程常常稱為“裝載”。摻入脂質(zhì)體的實(shí)體可以完全或部分地位于脂質(zhì)體的內(nèi)部空間，在脂質(zhì)體的雙層膜內(nèi)，或與脂質(zhì)體膜的外表面結(jié)合。實(shí)體摻入脂質(zhì)體的過程也稱為包囊或包載。
[0004]這三個(gè)術(shù)語(yǔ)在本文中可替換使用，具有相同的意思。用脂質(zhì)體包囊實(shí)體的目的常常是為了保護(hù)實(shí)體免遭環(huán)境破壞，同時(shí)使包囊的實(shí)體主要在實(shí)體活性有利的位置或環(huán)境中發(fā)揮其活性，而在這種活性可能無用或不利的其他位置不大發(fā)揮其活性。該現(xiàn)象稱為輸送(delivery)。例如，脂質(zhì)體內(nèi)的藥物物質(zhì)可免遭體內(nèi)酶的破壞,但在疾病位置由脂質(zhì)體釋放出來并進(jìn)行治療。
[0005]理想地，這樣的脂質(zhì)體可以被制備用于包含期望的化合物，具有下述特性:(i)高裝載效率，即與被帶入包囊過程的量相比，具有高百分比的包囊的實(shí)體；(ii)每單位脂質(zhì)體雙層物質(zhì)具有大量包囊的實(shí)體；(iii)高濃度的包囊實(shí)體，和(iv)穩(wěn)定的形式，即當(dāng)儲(chǔ)存或通常在脂質(zhì)體出現(xiàn)在期盼脂質(zhì)體包埋的實(shí)體發(fā)揮其預(yù)期活性的位置或環(huán)境之前僅僅少量的包囊實(shí)體釋放(滲漏)。
[0006]因此，本領(lǐng)域要求提供可用于輸送各種化合物，尤其是治療實(shí)體、診斷實(shí)體或成像實(shí)體的各種脂質(zhì)體組合物。
發(fā)明概述
[0007]本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，取代的銨和聚陰離子可用于將實(shí)體裝入并保持在脂質(zhì)體中。因此，本發(fā)明提供了用于輸送各種實(shí)體的方法和脂質(zhì)體組合物，尤其是治療實(shí)體，即在活生物體如人、植物或動(dòng)物中診斷、預(yù)后、測(cè)試、篩選、治療或預(yù)防不利狀態(tài)如疾病中有用的實(shí)體。
[0008]在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了含有處于介質(zhì)中的脂質(zhì)體的組合物，其中脂質(zhì)體里面含有取代的銨，
【權(quán)利要求】
1.用于施用抗腫瘤喜樹堿實(shí)體或抗腫瘤紫杉烷實(shí)體的組合物，其包含脂質(zhì)體，所述脂質(zhì)體包含一種或多種脂、包囊在所述脂質(zhì)體中的抗腫瘤喜樹堿實(shí)體或抗腫瘤紫杉烷實(shí)體，和脂質(zhì)體包囊的陰離子，其中所述脂質(zhì)體包囊的陰離子是八硫酸蔗糖， 其中所述脂質(zhì)體是在介質(zhì)中并且具有所述喜樹堿實(shí)體包囊在其中的內(nèi)部空間，所述喜樹堿實(shí)體是伊立替康或托泊特坎，并且所述紫杉烷實(shí)體是帕利它西或多烯紫杉醇的氨烷基酯,并且所述脂質(zhì)體組合物的體內(nèi)抗腫瘤活性比游離非脂質(zhì)體形式的實(shí)體的抗腫瘤活性高至少四倍。
2.權(quán)利要求1所述的組合物，其中施用于哺乳動(dòng)物的所述脂質(zhì)體組合物的毒性比以游離非脂質(zhì)體形式施用于所述哺乳動(dòng)物的所述實(shí)體的毒性低至少兩倍。
3.權(quán)利要求1所述的組合物，其中施用于哺乳動(dòng)物的所述脂質(zhì)體組合物的毒性比以游離非脂質(zhì)體形式施用于所述哺乳動(dòng)物的所述實(shí)體的毒性低至少四倍。
4.權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述陰離子是八硫酸蔗糖和所述喜樹堿實(shí)體是鹽酸伊立替康的陽(yáng)離子。
5.權(quán)利要求4所述的組合物， 其中所述八硫酸蔗糖陰離子和所述鹽酸伊立替康陽(yáng)離子以酸或鹽的形式被包含。
6.權(quán)利要求5所述的組合物，其中所述鹽酸伊立替康以超過所述介質(zhì)中的所述鹽酸伊立替康濃度的濃度存在于所述內(nèi)部空間中。
7.權(quán)利要求5所述的組合物，其中以所述組合物施用到哺乳動(dòng)物血流中的所述實(shí)體從所述脂質(zhì)體釋放的半釋放期是至少10小時(shí)。
8.權(quán)利要求5所述的組合物，其中以所述組合物施用到哺乳動(dòng)物血流中的所述實(shí)體從所述脂質(zhì)體釋放的半釋放期是至少24小時(shí)。
9.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述喜樹堿實(shí)體或所述紫杉烷實(shí)體以每摩爾脂類至少約0.30摩爾藥物的濃度被包載。
10.權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述喜樹堿實(shí)體或紫杉烷實(shí)體以每摩爾脂類約0.40摩爾藥物至每摩爾脂類約1.7摩爾藥物之間的濃度被包載。
【文檔編號(hào)】A61K9/127GK103948545SQ201410025888
【公開日】2014年7月30日 申請(qǐng)日期:2005年5月2日 優(yōu)先權(quán)日:2004年5月3日
【發(fā)明者】K·洪, D·C·德拉蒙德, D·B·基爾波京 申請(qǐng)人:梅里馬克制藥公司