甾體類雄激素受體抑制劑、其制備方法及其醫(yī)藥用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一系列甾體類雄激素受體抑制劑、它們的制備方法以及它們的醫(yī)藥用途，特別是作為預(yù)防或治療雄激素受體相關(guān)疾病，如依賴于雄激素的細胞增殖，多毛癥，痤瘡，雄激素脫發(fā)等的藥物的用途。
【專利說明】甾體類雄激素受體抑制劑、其制備方法及其醫(yī)藥用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一系列留體類雄激素受體抑制劑、它們的制備方法以及它們的醫(yī)藥用途，特別是用于治療雄激素受體相關(guān)疾病，如依賴于雄激素的細胞增殖、多毛癥、痤瘡和雄激素脫發(fā)等的藥物的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]雄激素受體(Androgenic Receptor, AR)屬于核受體家族,包含有四個主要區(qū)域:N端活性轉(zhuǎn)錄控制區(qū)域(NTD)、DNA結(jié)合區(qū)域(DBD)、鉸鏈區(qū)及配體結(jié)合區(qū)(LBD)。AR主要在雄激素靶組織例如前列腺、腎上腺、附睪、骨骼肌、肝臟和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達。在前列腺、腎上腺和附睪中觀察到更高的表達水平。AR可以與包括睪酮和5α-二氫睪酮(5C1-DHT)在內(nèi)的內(nèi)源性雄激素的結(jié)合激活。
[0003]前列腺癌(Prostate cancer, PCa)是發(fā)生于男性前列腺組織中的惡性腫瘤，是前列腺腺泡細胞異常無序生長的結(jié)果。前列腺癌的發(fā)病率具有明顯的地理和種族差異。在歐美等發(fā)達國家和地區(qū)，它是男性最常見的惡性腫瘤，其死亡率居各種癌癥的第二位；在亞洲，其發(fā)病率低于西方國家，但近年來呈迅速上升趨勢；目前我國的前列腺癌發(fā)病率逐年上升，且發(fā)現(xiàn)時已多呈中晚期。
[0004]PCa的發(fā)生、發(fā)展與雄激素密切相關(guān)，內(nèi)分泌治療是目前晚期前列腺癌的主要治療方法。大多數(shù)患者起初都對去勢(手術(shù)或藥物)或聯(lián)合雄激素阻斷治療有效，但經(jīng)過14~30個月的中位時間后， 幾乎所有患者病變都將逐漸發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)。研究顯示AR的過度表達與去勢抵抗密切相關(guān)。約有三分之一的CPRC患者出現(xiàn)AR基因序列的擴增，進而引起AR表達增加。而主要發(fā)生在AR配體結(jié)合區(qū)的突變不僅導(dǎo)致雌激素等非AR活性物質(zhì)發(fā)生激動作用，更嚴重的是導(dǎo)致比卡魯胺等雄激素受體抑制劑產(chǎn)生激動活性，從而發(fā)生抵抗。最后，有研究發(fā)現(xiàn)CPRC患者前列腺中的雄激素水平仍為正常血清雄激素水平的25 %。這可能是由于體內(nèi)雄激素合成相關(guān)酶表達的增加進而引起內(nèi)源性過度合成雄激素。因此，抑制雄激素受體活性和抑制雄激素合成成為是治療CPRC的重要方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明公開了具有通式一結(jié)構(gòu)的留體類抗雄激素化合物。經(jīng)藥理實驗證明該類化合物具有良好的抗雄激素活性。
[0006]通式一:
[0007]
【權(quán)利要求】
1.下列通式的化合物或者其藥學(xué)上可接受的立體異構(gòu)體:

2.權(quán)利要求1中的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中X表示-CH2-NH-。
3.權(quán)利要求2中的化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1表示H或乙基；R2表示H，乙基或正丁基；或Rl、R2相連成四氫吡咯基。
4.一種藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1至3中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的載體。
5.權(quán)利要求1至3中任一化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于制備預(yù)防或治療雄激素受體相關(guān)疾病的藥物的用途。
6.權(quán)利要求5所述雄激素受體相關(guān)疾病是下列疾病中的任一種:良性前列腺增生、前列腺癌、多毛癥、痤瘡、雄激素脫發(fā)。
【文檔編號】A61P17/10GK103694299SQ201410012759
【公開日】2014年4月2日 申請日期:2014年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月13日
【發(fā)明者】向華, 勞可靜, 何聰慧, 唐鄭普, 嚴明, 肖紅, 尤啟冬 申請人:中國藥科大學(xué)