涂布組合物、含藥物顆粒、固體制劑和用于制備含藥物顆粒的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種含藥物的顆粒，可抑制藥物在口腔中的溶解來抑制其令人不快味道并且通過口腔后在消化道中具有優(yōu)異的藥物溶解度；一種用于制備該含藥物顆粒的方法；一種用于制備該含藥物顆粒的涂布組合物；和一種包含該含藥物顆粒的固體制劑。更具體地說，提供一種涂布組合物，其包含100重量份的纖維素基腸溶基底和50重量份或更少的水溶性纖維素醚；一種含藥物顆粒，其包含含藥物芯和通過用該涂布組合物涂布該芯而獲得的涂層部分；一種固體制劑，其包含該含藥物顆粒；和一種用于制備含藥物顆粒的方法，其包含用該涂布組合物涂布該含藥物芯的步驟。
【專利說明】涂布組合物、含藥物顆粒、固體制劑和用于制備含藥物顆粒的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ] 本發(fā)明涉及一種能夠掩蓋藥物在口腔中令人不快味道并且在通過口腔之后平穩(wěn)釋放藥物的涂布組合物；一種含藥物顆粒；一種包含該含藥物顆粒的固體制劑；和一種用于制備該含藥物顆粒的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，已經(jīng)需要發(fā)展可以由吞咽能力低的老年或兒科患者在無水情況下容易接受的口服崩解片。因?yàn)樗幬镉袝r(shí)在口腔中開始溶解，當(dāng)口服崩解片中所含藥物具有令人不快味道如苦味時(shí)，使得其給藥困難。為抑制藥物在口腔中的溶解，可以考慮用水不可溶的涂布基底涂布該藥物的方法。然而，該方法具有問題，即在消化器官中的藥物溶解量也被抑制，并且阻止藥物發(fā)揮其充分效果。
[0003]能夠抑制藥物在口腔中令人不快味道并且在消化道中具有優(yōu)異溶解度的顆粒的例子包括:用組合物涂布的含氨氯地平(amlodipine)顆粒,所述組合物包含用于形成連續(xù)層的載體(JP2007-63263A)、具有用腸溶聚合物、崩解劑和抗凝劑涂布的含藥物組合物的含藥物顆粒，其中該藥物具有令人不快味道(JP2008-214334A);和含藥物顆粒，其包含含有具有苦味的藥物的芯；和用于由其涂布該芯的掩蔽膜(JP2011-63627A)。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]雖然JP2007-63263A描述用于形成連續(xù)層的載體包含水溶性聚合物、水不可溶聚合物、胃溶聚合物、腸溶聚合物和熱塑性物質(zhì)，但JP2007-63263A對它們的混合比率只字未提。因此，藥物的溶解度不容易控制。JP2008-214334A中所述的涂布組合物含有崩解劑，使得含藥物顆粒在穩(wěn)定性方面低劣。如其中用丙烯酸聚合物的水分散體涂布芯的JP2011-63627A所述的方法可能因?yàn)槟さ木鶆蚨鹊土佣哂锌刂迫芙舛鹊睦щy。因此，常規(guī)技術(shù)中難以同時(shí)滿足口腔中令人不快味道的充分抑制和消化道中的充分溶解。
[0005]鑒于前述，已經(jīng)完成本發(fā)明。本發(fā)明的目的是提供一種含藥物顆粒，其能夠抑制藥物在口腔中的溶解以便抑制該藥物的令人不快味道并且在通過口腔之后在消化道中具有優(yōu)異的藥物溶解度；一種用于制備該含藥物顆粒的方法；一種用于制備該含藥物顆粒的涂布組合物；和一種包含該含藥物顆粒的固體制劑。
[0006]為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明人已進(jìn)行廣泛研究。因此，通過用包含纖維素基腸溶基底和水溶性纖維素醚的涂布組合物涂布含藥物芯來實(shí)現(xiàn)上述目的，進(jìn)而完成本發(fā)明。
[0007]根據(jù)本發(fā)明，提供一種涂布組合物，其包含100重量份的纖維素基腸溶基底和50重量份或更少的水溶性纖維素醚。還提供一種含藥物顆粒，其包含含藥物芯和在該含藥物芯上的涂層部分，所述涂層部分通過用涂布組合物涂布該含藥物芯而獲得。還提供一種包含該含藥物顆粒的固體制劑。還提供一種用于制備含藥物顆粒的方法，其包含用涂布組合物涂布含藥物芯的步驟。[0008]根據(jù)本發(fā)明，可以通過用包含纖維素基腸溶基底和水溶性纖維素醚的涂布組合物來涂布含藥物芯以提供一種含藥物顆粒，其能夠抑制在口腔中所含藥物的溶解以便抑制藥物的令人不快味道并且在通過口腔之后在消化道中具有優(yōu)異的藥物溶解度。還可以提供包含含藥物顆粒的口服固體制劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0009]圖1示出在實(shí)施例1至5和比較實(shí)施例1至3中獲得的含藥物顆粒和口服崩解片的溶解測試的結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0010]該涂布組合物包含纖維素基腸溶基底和水溶性纖維素醚。
[0011]纖維素基腸溶基底的例子包括乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(下文還稱為"HPMCAS")、羥丙基甲基纖維素酞酸酯和羧基乙?；w維素。這些當(dāng)中，HPMCAS特別優(yōu)選，因?yàn)槠淇扇菀拙鶆蛉芙庥谌軇┲小＠w維素基腸溶基底可能單獨(dú)地或作為其兩種或兩種以上混合物使用。
[0012]HPMCAS的取代基的含量無特別限制。甲氧基的含量優(yōu)選為12至28重量％，更優(yōu)選20至26重量％ ;羥基丙氧基的含量優(yōu)選為4至23重量％，更優(yōu)選5至10重量％ ；乙?；暮績?yōu)選為2至16重量％，更優(yōu)選為5至14重量％ ;并且琥珀酰基的含量為2至20重量％，更優(yōu)選4至18重量％?？梢愿鶕?jù)日本藥典第16版增刊I中所述方法來確定用于這種取代基的取代度。
[0013]HPMCAS的粘度無 特別限制。2重量％HPMCAS水溶液在20°C粘度優(yōu)選為I至50mPa.s,更優(yōu)選I至25mPa.s,特別優(yōu)選I至15mPa.S。當(dāng)粘度小于ImPa.s時(shí),可能不充分保持所得膜的強(qiáng)度，因?yàn)槔w維素基腸溶基底的聚合度極度減少。當(dāng)粘度大于50mPa.s時(shí)，涂布水溶液的濃度必須降低，這可能不可行?？梢愿鶕?jù)日本藥典第16版和日本藥典日本藥典第16版增刊I中所述方法來確定該粘度。
[0014]水溶性纖維素醚是通過醚化纖維素的葡萄糖環(huán)的羥基基團(tuán)的一部分而獲得的非離子聚合物。其例子包括:烷基纖維素，例如甲基纖維素(下文還稱為“MC”)；羥基烷基纖維素，例如羥丙基纖維素；和羥基烷基烷基纖維素，例如羥丙基甲基纖維素(日本藥典中還稱為“羥丙甲纖維素”，下文還稱為“HPMC”)。水溶性纖維素醚可能單獨(dú)地或以其兩種或兩種以上的組合來使用。
[0015]水溶性纖維素醚的取代度無特別限制，并且可以使用日本藥典中詳述的羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素等等。例如，關(guān)于羥丙基甲基纖維素，甲氧基取代度優(yōu)選為16.5至30.0重量％，更優(yōu)選19.0至30.0重量％，特別優(yōu)選28.0至30.0重量％ ;羥基丙氧基取代度優(yōu)選為4.0至32.0重量％，更優(yōu)選4.0至12.0重量％，特別優(yōu)選7.0至12.0重量％。關(guān)于甲基纖維素，甲氧基取代度優(yōu)選為26.0至33.0重量％，更優(yōu)選28.0至31.0重量％。可以根據(jù)日本藥典第16版中所述的用于測量羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素和羥丙基纖維素的取代度的方法，確定這些基團(tuán)的取代度。
[0016]水溶性纖維素醚的粘度無特別限制。水溶性纖維素醚的2重量％水溶液在20°C的粘度優(yōu)選為2至50mPa.s,更優(yōu)選2至25mPa.s,特別優(yōu)選2至15mPa.S。當(dāng)粘度小于2mPa.s時(shí)，可能不充分保持所得膜的強(qiáng)度，因?yàn)樗苄岳w維素的聚合度極度減少。當(dāng)粘度大于50mPa*s時(shí)，涂布水溶液的濃度必須降低，這可能不可行?？梢愿鶕?jù)日本藥典第16版中所述的粘度測量方法確定粘度。
[0017]關(guān)于涂布組合物中水溶性纖維素醚與纖維素基腸溶基底的比率，基于100重量份的纖維素基腸溶基底計(jì)，水溶性纖維素醚的量為50重量份或更少，優(yōu)選10至45重量份，更優(yōu)選10至25重量份。在缺乏水溶性纖維素醚的情況下包含纖維素基腸溶基底的涂布組合物可以降低藥物的令人不快味道，但在消化道中藥物的隨后溶解度很低劣。另一方面，包含量大于50重量份的水溶性纖維素醚的涂布組合物不可以降低令人不快味道，因?yàn)樵诳谇恢谐霈F(xiàn)藥物的溶解。
[0018]該涂布組合物可能任選地以常規(guī)使用量包含這一領(lǐng)域中常規(guī)可用的各種種類的添加劑，例如潤滑劑、其它涂布基底、增塑劑、表面活性劑、著色劑、顏料、增甜劑和抗沫劑。
[0019]任選潤滑劑的例子包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠態(tài)硅石和硬脂酸。只要其不干擾本發(fā)明的有利效果，潤滑劑的含量無特別限制?；?00重量份的纖維素基腸溶基底計(jì)，潤滑劑的含量優(yōu)選為200重量份或更少，更優(yōu)選100重量份或更少。在上物當(dāng)中，從涂布期間阻止顆粒之間粘附的觀點(diǎn)來看，滑石是優(yōu)選的。[0020]作為任選添加劑的其它涂覆基底的例子包括:水溶性乙烯基衍生物，例如聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇；水不可溶纖維素醚，例如乙基纖維素；和丙烯酸基共聚物，例如甲基丙烯酸共聚物L(fēng)D和丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物分散體。只要其不干擾本發(fā)明的有利效果，其它涂布基底的含量無特別限制。基于100重量份的纖維素基腸溶基底計(jì)，其它涂布基底的含量優(yōu)選為100重量份或更少，更優(yōu)選50重量份或更少。
[0021]任選增塑劑的例子包括甘油、聚乙二醇、丙二醇、檸檬酸三乙酯、甘油脂肪酸酯、三醋精和酞酸二丁酯。只要其不干擾本發(fā)明的有利效果，增塑劑的含量無特別限制?；?00重量份的纖維素基腸溶基底計(jì)，增塑劑的量優(yōu)選為100重量份或更少，更優(yōu)選50重量份或更少。
[0022]接著，將描述含藥物顆粒。
[0023]含藥物顆粒包含含藥物芯和在該含藥物芯上的涂層部分，通過用該涂布組合物涂布該含藥物芯來獲得所述含藥物芯。
[0024]只要藥物可口服給藥，任何藥物可以用于該含藥物顆粒。本發(fā)明對具有令人不快味道如苦味或澀味的藥物特別有效。具有這種令人不快味道的藥物的例子包括:撲熱息痛(acetaminophen)，阿斯匹林(aspirin)，布洛芬(ibuprofen)，乙柳酸胺(ethenzamide)，非那西汀(phenacetin),甲滅酸(mefenamic acid),安替比林(antipyrine),苯基丁氮酮，安乃近(sulpyrine),雙氯芬酸鈉，酪洛芬(ketoprofen),萘普生(naproxen)，氯索洛芬鈉，依托度酸，依匹唑(epirizole),鹽酸噻拉米特，消炎痛(indomethacin),鎮(zhèn)痛新(pentazocine),氯化乙酰膽堿,酒石酸阿利馬嗪，鹽酸賽庚唳，鹽酸苯海拉明，馬來酸氯苯那敏，磷酸可待因，磷酸二氫可待因，氫溴酸右美沙芬，檸檬酸噴托維林，茶堿，氨茶堿，鹽酸麻黃堿，鹽酸腎上腺素，硫酸沙丁胺醇，鹽酸特美奎諾，鹽酸丙卡特羅，鹽酸甲基麻黃堿，鹽酸苯丙醇胺，愈創(chuàng)甘油醚(guaifenesin),氨甲環(huán)酸,無水咖啡因，咖啡因，水楊酸膽堿和水楊酸鈉。該藥物可能單獨(dú)或其兩種或兩種以上的組合來使用。
[0025]該含藥物芯可能是藥物物質(zhì)；成粒顆粒，其由潤濕成粒、干燥成粒等等獲得；或成層顆粒，其通過用藥物涂布芯例如結(jié)晶纖維素、甘露醇或乳糖或者使該藥物在芯上成層獲得。當(dāng)通過成?；虺蓪又苽湓摵幬镄緯r(shí)，可以摻入這一領(lǐng)域中常規(guī)使用的各種添加劑，例如賦形劑、粘合劑和崩解劑。
[0026] 涂覆到含藥物芯的表面上的涂布組合物的量可以取決于芯的形狀或尺寸、該芯中所含藥物或添加劑特性等等而改變。一般來說，就纖維素基腸溶基底和水溶性纖維素醚的總量而言，基于100重量份的含藥物芯計(jì)，涂布量可以優(yōu)選為I至500重量份，更優(yōu)選5至100重量份，特別優(yōu)選10至50重量份。當(dāng)涂布量低于上述范圍時(shí)，得不到可能的令人不快味道的充分抑制。當(dāng)涂布量超過上述范圍時(shí)，制備需花費(fèi)很長時(shí)間，使得其可能不可行。
[0027]只要其包含涂布組合物，涂層部分無限制。該涂層部分(涂布層)可以由涂布組合物組成或可以包含在涂布組合物的涂層下另一種涂布基底材料的底涂層。另一種涂布基底材料可以為在這一領(lǐng)域中常規(guī)可用的各種涂層，例如HPMC。該涂層部分可以呈任何形式，例如，分層形式或膜形式。
[0028]通過用涂布組合物涂布該含藥物芯來獲得的含藥物顆粒的平均粒徑優(yōu)選為300 μ m或更少，更優(yōu)選250 μ m或更少，以便阻止該顆粒在口腔中導(dǎo)致令人不快的粗糙感。
[0029]應(yīng)注意的是，平均粒徑為體積基粒徑并且通過使用采用激光衍射的粉末粒徑測量法來測量。例如，可以例如使用HEL0S&R0D0S(Japan Laser公司產(chǎn)品)來測量。
[0030]接著，將描述用于制備含藥物顆粒的方法。
[0031 ] 可以通過使用常規(guī)已知涂布設(shè)備用涂布組合物涂布含藥物芯來制備含藥物顆粒。
[0032]涂布方法的例子包括在溶劑中溶解或分散該涂布組合物以制備涂布組合物的溶液并隨后將所得溶液涂覆至含藥物芯的方法。
[0033]作為用于在其中溶解涂布組合物的溶劑，優(yōu)選的是能夠在其中溶解纖維素基腸溶基底和水溶性纖維素醚的溶劑。例如，優(yōu)選的是選擇0.01至1.0重量％氨水溶液、水和乙醇的混合溶液(水與乙醇的重量比優(yōu)選為90:10至10:90)、或水和甲醇的混合溶液(水與甲醇的重量比優(yōu)選為90:10至10:90)。因?yàn)椴缓杏袡C(jī)溶劑，特別優(yōu)選0.01至1.0重量％氨水溶液。
[0034]制備方法可以還包含以下步驟:用這一領(lǐng)域中常規(guī)可用的各種涂布基底例如HPMC來底部涂布該含藥物芯，使得在含藥物芯與涂布組合物的膜之間形成底涂層。因此，形成數(shù)個(gè)膜。
[0035]涂布設(shè)備無特別限制。例如，可以使用盤涂設(shè)備、流化床成粒器、或轉(zhuǎn)動(dòng)流化床涂布設(shè)備。
[0036]用涂布組合物涂布含有具有令人不快味道的藥物的芯使得有可能抑制藥物在口腔中溶解該藥物并從而抑制該藥物的令人不快味道。當(dāng)通過注射器豎置/倒置測試(Syringe Erection/Inversion Test)(其為用于重現(xiàn)藥物在口腔中溶解的簡單溶解測試)(參照PharmTech Japan，第21卷(5)，163-169，2005)評估本發(fā)明的含藥物顆粒時(shí)，藥物溶解度在30秒之后優(yōu)選為10%或更少，更優(yōu)選5%或更少。
[0037]在通過口腔之后，含藥物顆粒的藥物溶解度很優(yōu)異。當(dāng)進(jìn)行日本藥典第16版中描述的溶解測試(在37°C，槳板法，100轉(zhuǎn)每分鐘，溶劑:900ml凈化水)，藥物溶解度在30分鐘之后優(yōu)選為80%或更多、更優(yōu)選90%或更多。
[0038]接著，將描述包含含藥物顆粒的固體制劑。[0039]固體制劑的例子包括片劑、顆粒、細(xì)粒和膠囊。它們還包括口服崩解片。除含藥物顆粒之外，固體制劑可以包含在這一領(lǐng)域中常規(guī)可用的各種添加劑，例如賦形劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、抗凝劑和用于藥用化合物的增溶劑。
[0040]賦形劑的例子包括:糖類，例如蔗糖、乳糖和葡萄糖；糖醇，例如甘露醇、山梨糖醇和赤藻糖醇；淀粉；結(jié)晶纖維素；磷酸鈣；和硫酸鈣。
[0041]粘合劑的例子包括聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、葡萄糖、蔗糖、乳糖、麥芽糖、糊精、山梨糖醇、甘露醇、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、阿拉伯膠、明膠、瓊脂和淀粉。
[0042]崩解劑的例子包括低取代的羥丙基纖維素、羧甲醚纖維素或其鹽、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、結(jié)晶纖維素和結(jié)晶纖維素-羧甲醚纖維素鈉。
[0043]潤滑劑和抗凝劑的例子包括滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、膠態(tài)硅石、硬脂酸、蠟、氫化油、聚乙二醇和安息香酸鈉。
[0044]用于藥用化合物的增溶劑的例子包括有機(jī)酸，例如富馬酸、琥珀酸、蘋果酸和脂肪酸。
[0045]可以在常規(guī)條件下以常規(guī)方式制備固體制劑。
[0046]實(shí)施例
[0047]雖然下文將通過實(shí)施例更具體地描述本發(fā)明，但不應(yīng)該解釋為本發(fā)明受這些實(shí)施例的限制。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在本發(fā)明的技術(shù)概念內(nèi)實(shí)現(xiàn)許多修改。
[0048]<實(shí)施例1>
[0049](芯的制備)
[0050]在以下成層條件下按以下方式制備芯。
[0051]通過在1008g乙醇和432g凈化水的溶液中溶解324g撲熱息痛(Yamamoto公司產(chǎn)品)和36g羥丙基甲基纖維素(甲氧基取代度:29重量％，羥基丙氧基取代度:10重量％，2重量％水溶液在20°C的粘度:3mPa.s)，制備藥物成層溶液。接著，將600g結(jié)晶纖維素球形顆粒(“CELPHERE CP-102”，Asahi Kasei Chemicals產(chǎn)品)放置在流化床成粒器(“MP-01”，SPC，Powrex Corp產(chǎn)品)中。隨后，在以下條件下，以基于100重量份結(jié)晶纖維素球形顆粒計(jì)至多50重量份撲熱息痛的量來噴灑該成層溶液以獲得含藥物芯。該含藥物芯具有約200 μ m的平均粒徑。
[0052]成層條件
[0053]進(jìn)氣的溫度:50至60°C
[0054]排氣的溫度:24至31 °C
[0055]空氣流速:0.7 至 1.0mVmin
[0056]噴灑速率:15至 20g/min
[0057]噴灑空氣壓力:0.2至0.3MPa
[0058](含藥物顆粒的制備)
[0059]接著，通過在0.11重量％氨水溶液(92.1重量份凈化水中的0.10重量份的氨)中
溶解5.4重量份的乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS，甲氧基:23重量％，羥基丙氧基:7重量％，乙酰基:9重量％，琥珀酰基:11重量％)作為纖維素基腸溶基底和0.6重量份的甲基纖維素(MC，甲氧基:30重量％，2重量％水溶液在20°C的粘度:4mPa -s) (MC與HPMCAS的比率:11重量％)并且向所得溶液添加1.8重量份的滑石，制備涂布溶液。
[0060]接著，將以上制備的500g含藥物芯放置在流化床成粒器中(“MP-01”，SPC,PowrexCorp產(chǎn)品)。在以下條件下，基于100重量份含藥物芯計(jì)以纖維素基腸溶基底和水溶性纖維素醚的總重量的至多30重量份的量來噴灑涂布溶液以獲得含藥物顆粒。該含藥物顆粒具有約230 μ m的平均粒徑。
[0061]凃布備件:
[0062]進(jìn)氣的溫度:60至70°C
[0063]排氣的溫度:29至36 °C
[0064]空氣流速:0.7 至 1.0mVmin
[0065]噴灑速率:10至 15g/min
[0066]噴灑空氣壓力:0.2至0.3MPa
[0067]<實(shí)施例2>
[0068]以與實(shí)施例1相同的方式制備涂布溶液，不同的是使用4.8重量份的HPMCAS，1.2重量份的MC (MC與HPMCAS的比率:25重量％)，氨的0.098重量％氨水溶液(92.11重量份的凈化水中0.09重量份 的氨)和1.8重量份的滑石。隨后以與實(shí)施例1相同的方式獲得含藥物顆粒。
[0069]<實(shí)施例3>
[0070]以與實(shí)施例1相同的方式制備涂布溶液，不同的是使用4.2重量份的HPMCAS，1.8重量份的MC (MC與HPMCAS的比率:43重量％)，0.087重量％氨水溶液(92.12重量份的凈化水中0.08重量份的氨)和1.8重量份的滑石。以與實(shí)施例1相同的方式獲得含藥物顆粒。
[0071]<比較實(shí)施例1>
[0072]以與實(shí)施例1相同的方式制備涂布溶液，不同的是使用6.0重量份的HPMCAS，無MC, 0.12重量％氨水溶液(92.09重量份的凈化水中0.11重量份的氨)和1.8重量份的滑石。隨后以與實(shí)施例1相同的方式獲得含藥物顆粒。
[0073]<比較實(shí)施例2>
[0074]以與實(shí)施例1相同的方式制備涂布溶液，不同的是使用3.9重量份的HPMCAS，2.1重量份的MC (MC與HPMCAS的比率:54重量％)，0.076重量％氨水溶液(92.13重量份的凈化水中0.07重量份的氨)和1.8重量份的滑石。隨后以與實(shí)施例1相同的方式獲得含藥物顆粒。
[0075]<實(shí)施例4>
[0076]以與實(shí)施例1相同的方式制備涂布溶液，不同的是使用5.4重量份的HPMCAS，0.6重量份的羥丙基甲基纖維素(HPMC，甲氧基:29重量％，羥基丙氧基:10重量％，2重量％水性溶液在20°C的粘度:3mPa.s)作為水溶性纖維素醚(HPMC與HPMCAS的比率:11重量％)，0.11重量％氨水溶液(92.1重量份的凈化水中0.10重量份的氨)和1.8重量份的滑石。隨后以與實(shí)施例1相同的方式獲得含藥物顆粒。
[0077]<實(shí)施例5>
[0078]將285g D-甘露醇放置在流化床成粒器中。隨后，以60°C的進(jìn)氣溫度，27至30°C的排氣溫度，50mVhr的空氣流速，12g/min的噴灑速率和150kPa的噴灑空氣壓力，將低取代的羥丙基纖維素的214g7重量％水性分散體(羥基丙氧基取代度:14重量％，平均粒徑:35μπι)噴灑到其中，以獲得成粒的甘露醇。將80重量份的所得成粒甘露醇和在實(shí)施例I中所得20重量份的含藥物顆粒混合，并隨后將作為潤滑劑的0.5重量份的硬脂酸鎂添加到其中并且混合。通過使用旋轉(zhuǎn)制片機(jī)(KIKUSUI SEISAKUSHO有限公司產(chǎn)品)在7.5kN的制片壓力下，將所得混合物制片成具有8mm直徑、12mm曲率半徑和200mg片劑重量的片劑，以獲得包含含藥物顆粒的口服崩解片。
[0079]<比較實(shí)施例3>
[0080]以實(shí)施例5相同的方式制備口服崩解片，不同的是使用比較實(shí)施例2的含藥物顆粒。
[0081]〈溶解性質(zhì)的評估〉
[0082]根據(jù)日本藥典第16版中描述的溶解測試(37 °C，槳板法，100轉(zhuǎn)每分鐘，溶劑:900mL凈化水)，評估實(shí)施例1至5和比較實(shí)施例1至3所得含藥物顆粒和含藥物顆?？诜澜馄娜芙庑再|(zhì)。實(shí)施例1至5和比較實(shí)施例1至3中所得顆粒和片劑的溶解行為示于圖1中。另外，關(guān)于實(shí)施例1至4和比較實(shí)施例1和2中所得的顆粒，溶解測試開始30分鐘之后的藥物溶解度示于表1中。
[0083]顯然，在圖1和表1中，該含藥物顆粒和該包含根據(jù)本發(fā)明的含藥物顆粒的口服崩解片示出在測試開始30分鐘之后90%或更多的藥物溶解度，而比較實(shí)施例1的含藥物顆粒示出約60%的較低溶解度。
[0084]〈掩蓋性質(zhì)的評估〉
[0085]進(jìn)行注射器豎置/倒置測試以便評估實(shí)施例1至4和比較實(shí)施例1和2中所得含藥物顆粒的掩蓋性質(zhì)。換句話說，使含藥物顆粒進(jìn)入IOmL注射器，使得封裝300mg撲熱息痛。隨后，向其中添加IOmL凈化水。將所得注射器反復(fù)豎置和倒置，每三秒一次，持續(xù)30秒。隨后，使用紫外線吸收儀(“UV-1700”，Shimadzu公司產(chǎn)品)以244nm波長，測量已通過過濾器的在溶液中的撲熱息痛的量。關(guān)于實(shí)施例1至4和比較實(shí)施例1和2中所得顆粒，30秒之后的溶解度示于表1中。
[0086]實(shí)施例1至4中所得顆粒示出直至30秒時(shí)10%或更少的溶解度，表明可以大體上抑制苦味。另一方面，比較實(shí)施例2中所得顆粒示出約20%的藥物溶解度，表明未能抑制苦味。
[0087]〈口服崩解片的掩蓋性質(zhì)的評估〉
[0088]將實(shí)施例5和比較實(shí)施例3中所得的口服崩解片各給藥至10個(gè)健康成年人并且測試成年人在其口腔中是否感覺到苦味。所有10個(gè)成年人均從比較實(shí)施例3中所得口服崩解片感覺到強(qiáng)烈的苦味，而10個(gè)成年人中無人從實(shí)施例5中所得口服崩解片感覺到苦味。
[0089]
【權(quán)利要求】
1.一種涂布組合物，其包含: 100重量份的纖維素基腸溶基底，和 50重量份或更少的水溶性纖維素醚。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的涂布組合物，其中所述纖維素基腸溶基底是乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或羥丙基甲基纖維素酞酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求 1或2所述的涂布組合物，其中所述水溶性纖維素醚是選自烷基纖維素、羥基烷基纖維素和羥基烷基烷基纖維素中的至少一種。
4.一種含藥物顆粒，其包含: 含藥物芯，和 在所述含藥物芯上的涂層部分，其通過用如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的涂布組合物涂布所述含藥物芯來獲得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含藥物顆粒，其中所述含藥物顆粒的平均粒徑為300μ m或更少。
6.一種固體制劑，其包含如權(quán)利要求4或5所述的含藥物顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的固體制劑，其中所述固體制劑是口服崩解片。
8.一種用于制備含藥物顆粒的方法，其包含用如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的涂布組合物來涂布含藥物芯的步驟。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于制備含藥物顆粒的方法，其中涂布的所述步驟包含將通過在溶劑中溶解所述涂布組合物而獲得的溶液涂覆至所述含藥物芯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的用于制備含藥物顆粒的方法，其中所述溶劑是氨的水溶液。
【文檔編號】A61K9/16GK103920159SQ201410012737
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2014年1月10日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月11日
【發(fā)明者】橫澤拓也, 西山裕一, 丸山直亮 申請人:信越化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社