二氫吡啶酮p1作為凝血因子xia抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(X)化合物：或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受的鹽，其中所有變量皆如本文所定義。所述化合物是選擇性因子XIa抑制劑或FXIa與血漿激肽釋放素的雙重抑制劑。本發(fā)明也關(guān)于包括所述化合物的醫(yī)藥組合物及使用其治療血栓栓塞性及/或發(fā)炎性病癥的方法。
【專利說明】二氫吡啶酮P1作為凝血因子XIA抑制劑

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明概言之系關(guān)于新穎大環(huán)化合物及其類似物（其系因子xia及/或血漿激肽 釋放素之抑制劑）、含有所述化合物之組合物及使用其（例如）治療或預(yù)防血栓栓塞性病癥 或治療與糖尿病性視網(wǎng)膜病及糖尿病性黃斑部水腫相關(guān)之視網(wǎng)膜血管滲透性之方法。

【背景技術(shù)】
[0002]盡管可利用抗凝血?jiǎng)ɡ缛A法林（warfarin，COUMADIN?:)、肝素、低分 子量肝素（LMWH)及合成五糖）及抗血小板劑（例如阿司匹林（aspirin)及氯批格雷 (clopidogrel，PLAVIX?)，但血栓栓塞性疾病仍系發(fā)達(dá)國(guó)家中死亡之主要病因。口服抗 凝血?jiǎng)┤A法林抑制凝血因子VII、IX、X及凝血酶原之轉(zhuǎn)譯后突變，且已證實(shí)可有效地用于 靜脈及動(dòng)脈血栓形成二者。然而，其應(yīng)用受限，此乃因其治療指數(shù)較窄，治療效應(yīng)之開始較 為緩慢，具有諸多膳食及藥物相互作用，且需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)及劑量調(diào)節(jié)。因此，研究及研發(fā)用 于防治及治療寬范圍血栓栓塞性病癥之安全且有效之口服抗凝血?jiǎng)┮炎兊糜又匾?br> [0003] 一種方式系藉由靶向凝血因子Xla(FXIa)之抑制來抑制凝血酶產(chǎn)生。因子Xia 系參與血液凝固之調(diào)控之血漿絲胺酸蛋白酶，其在活體內(nèi)系藉由使組織因子（TF)與因子 VII(FVII)結(jié)合以產(chǎn)生因子VIIa(FVIIa)來起始。所得TF:FVIIa復(fù)合物活化因子IX(FIX) 及因子X(FX)以導(dǎo)致產(chǎn)生因子Xa(FXa)。在凝血酶原至少量凝血酶之轉(zhuǎn)變路徑由組織因子 路徑抑制劑（TFPI)關(guān)閉之前，所產(chǎn)生之FXa催化此路徑之轉(zhuǎn)變。凝血過程然后經(jīng)由催化 量之凝血酶對(duì)因子V、VIII及XI之反饋活化進(jìn)一步擴(kuò)散。（Gailani,D.等，41^61'；[080161\ Thromb.Vase.Biol.，27:2507-2513(2007)。）所得凝血酶爆發(fā)物將纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成纖維 蛋白（該纖維蛋白發(fā)生聚合以形成血塊之結(jié)構(gòu)框架），且活化作為凝血之關(guān)鍵細(xì)胞組份之 血小板（Hoffman,M.，BloodReviews, 17:S1-S5 (2003))。因此，因子Xia在此擴(kuò)增環(huán)之?dāng)U散 中發(fā)揮關(guān)鍵作用且由此系用于抗血栓形成療法之吸引性目標(biāo)。
[0004] 血漿激肽釋放素系胰蛋白酶樣絲胺酸蛋白酶之酶原且以35iig/mL至50iig/ mL存在于血漿中?；蚪Y(jié)構(gòu)類似于因子XI?？傊?，血漿激肽釋放素之胺基酸序列與因 子XI具有58%之同源性。人們認(rèn)為，血漿激肽釋放素在眾多發(fā)炎性病癥中起作用。血 漿激肽釋放素之主要抑制劑為絲胺酸蛋白酶抑制蛋白（serpin)Cl酯酶抑制劑。呈現(xiàn) C1酯酶抑制劑遺傳缺陷之患者患有遺傳性血管水腫（HAE)，其引起面部、手、咽喉、胃腸 道及生殖器之間歇性腫脹。在急性發(fā)作期間形成之泡含有大量血漿激肽釋放素，其裂 解高分子量之激肽原釋放緩激肽從而導(dǎo)致血管滲透性增加。已顯示，使用大蛋白質(zhì)血 漿激肽釋放素抑制劑之治療可藉由防治引起血管滲透性增加之緩激肽之釋放來有效治 ffHAE(A.Lehmann,Ecallantide(DX-88),aplasmakallikreininhibitorforthe treatmentofhereditaryangioedemaandthepreventionofbloodlossinon-pump cardiothoracicsurgery,ExpertOpin.Biol.Ther. 8,第 1187-99 頁）。
[0005] 血漿激肽釋放素-激肽系統(tǒng)在患有晚期糖尿病性黃斑部水腫之患者中異常豐 富。最近已公開，血楽激肽釋放素造成糖尿病小鼠之視網(wǎng)膜血管功能障礙（A.Clermont 等，Plasmakailikreinmediatesretinalvasculardysfunctionandinducesretinal thickeningindiabeticrats,Diabetes, 2011,60,第 1590-98 頁）。此外，投與血楽激膚 釋放素抑制劑ASP-440改善糖尿病小鼠之視網(wǎng)膜血管滲透性及視網(wǎng)膜血流異常二者。因 此，血漿激肽釋放素抑制劑應(yīng)可用作降低與糖尿病性視網(wǎng)膜病及糖尿病性黃斑部水腫相關(guān) 之視網(wǎng)膜血管滲透性之治療。皆與血漿激肽釋放素相關(guān)之糖尿病之其他并發(fā)癥（例如大腦 出血、腎病、心肌病及神經(jīng)病變）亦可視為血漿激肽釋放素抑制劑之靶。
[0006]目前，尚未有小分子合成血漿激肽釋放素抑制劑經(jīng)批準(zhǔn)用于醫(yī)學(xué)應(yīng)用。如已對(duì)艾 卡拉肽（Ecallantide)所報(bào)導(dǎo)，大蛋白質(zhì)血漿激肽釋放素抑制劑呈現(xiàn)過敏反應(yīng)之風(fēng)險(xiǎn)。因 此，業(yè)內(nèi)仍需要抑制血漿激肽釋放素、不引起過敏癥且可經(jīng)口利用之化合物。此外，先前技 術(shù)中之所述分子之特征在于高極性且可離子化之胍或脒官能基。業(yè)內(nèi)熟知所述官能基可限 制腸道滲透性且因此限制經(jīng)口利用度。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明提供新穎大環(huán)化合物、其類似物（包含其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上 可接受之鹽或溶劑合物），其可用作絲胺酸蛋白酶、尤其因子XIa及/或血漿激肽釋放素之 選擇性抑制劑。
[0008] 本發(fā)明亦提供用于制備本發(fā)明化合物之制程及中間體。
[0009] 本發(fā)明亦提供醫(yī)藥組合物，其包括醫(yī)藥上可接受之載劑及至少一種本發(fā)明化合物 或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽或溶劑合物。
[0010] 本發(fā)明化合物可用于治療及/或預(yù)防血栓栓塞性病癥。
[0011] 本發(fā)明化合物可用于治療與糖尿病性視網(wǎng)膜病及糖尿病性黃斑部水腫相關(guān)之視 網(wǎng)膜血管滲透性。
[0012] 本發(fā)明化合物可用于療法中。
[0013] 本發(fā)明化合物可用于制造用來治療及/或預(yù)防血栓栓塞性病癥之藥劑。
[0014] 本發(fā)明化合物可單獨(dú)、與本發(fā)明之其他化合物組合或與一或多種、優(yōu)選一至兩種 其他藥劑組合使用。
[0015] 本發(fā)明之所述及其他特征將隨本揭示內(nèi)容之繼續(xù)以展開形式闡述。

【具體實(shí)施方式】
[0016]I.本發(fā)明化合物
[0017] 在一方面中，本發(fā)明尤其提供式（X)化合物：

【權(quán)利要求】
1. 一種式（X)化合物：
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： 環(huán)A獨(dú)立地選自6員芳基及5至6員雜環(huán)，其中若化合價(jià)允許，則所述芳基及雜環(huán)任選 地經(jīng)一或多個(gè)R4取代； 環(huán)B獨(dú)立地選自6員芳基及5至10員雜環(huán)，其中若化合價(jià)允許，則所述芳基及雜環(huán)任 選地經(jīng)一或多個(gè)R3取代； 環(huán)C獨(dú)立地選自
為任選的鍵； G1獨(dú)立地選自C3_1(|碳環(huán)及5員至10員雜環(huán)，其中若化合價(jià)允許，則所述碳環(huán)及雜環(huán)任 選地經(jīng)一或多個(gè)R8取代； X獨(dú)立地選自C4_8亞烷基及C4_8伸烯基，其中所述亞烷基及伸烯基系經(jīng)R1及R2取代；另 一選擇為，所述亞烷基及伸烯基之一或多個(gè)碳原子可經(jīng)〇、C= 0、S(O)p、S(O)PNH、NH及N((V4 烷基）替代； X1獨(dú)立地選自CR7及N; Y獨(dú)立地選自-NH-C(0)-及-C(0) -NH-; R1與R2獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵烷基、CH烷基（任選地經(jīng)R6取代）、羥基及烷氧基（任 選地經(jīng)R6取代）及任選地經(jīng)R6取代之C3_6環(huán)烷基；任選地，若R1與R2附接至同一碳原子 時(shí)，則其一起形成側(cè)氧基或C3_6環(huán)烷基；任選地，若R1與R2附接至彼此毗鄰之碳原子時(shí)，則 其一起形成鍵或碳環(huán)； R3獨(dú)立地選自H、N02、= 0、鹵素、鹵烷基、Cp4烷基（任選地經(jīng)R6取代）、C2_4烯基（任選 地經(jīng)R6取代）、C2_4炔基（任選地經(jīng)R6取代）、CN、-(CH2)n-0R5、- (CH2)n-NR5R5、- (CH2)n-C(0) OR5、- (CH2)n-NR9C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)R5' - (CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH) NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、- (CH2)n-NR9C(0)NR5R5、- (CH2)n-C(0)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S) NR9C(0)R5、-(CH2)n-S(O)pR12' - (CH2)n-S(0)pNR5R5、- (CH2)n-NR9S(0)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O) ，、-((^^(^碳環(huán)及-仰上^至⑴員雜環(huán):其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)^取代袵 選地，所述碳環(huán)及雜環(huán)上之兩個(gè)毗鄰R3基團(tuán)可形成任選地經(jīng)R6取代之環(huán)； R4獨(dú)立地選自H、OH、NH2、鹵素、CN、Cp4烷基、Ci_4鹵烷基、Ci_4烷氧基、-CH20H、-C02H、-CH2C02H、-CO2 (Cm烷基）、-C(0)NH2、-C(0)NH((V4烷基）、-C(0)N(C卜4烷基）2、S(0) 2NH2、C3_6 環(huán)烷基、芳基及5至6員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R5獨(dú)立地選自H、Cg烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經(jīng)取 代胺基取代）、-(CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及-(CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng) R6取代；另一選擇為，R5與R5與其皆附接之氮原子一起形成任選地經(jīng)R6取代之雜環(huán)； R6獨(dú)立地選自H、-(CH2)n-0H、= 0、- (CH2)nNH2、- (CH2)nCN、鹵素、Ch烷基、-(CH2)n-C(= 0)OH、- (CH2)n-C( = 0)OC^4烷基、-(CH2)^OCV4烷基、-(CH2)n-C3_1Q碳環(huán)、-(CH2)n-4 至 10 員 雜環(huán)及-0-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)Rltl取代； R7獨(dú)立地選自H、羥基、烷氧基、鹵素、Ci_3烷基； R8獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NH2、CV6烷基、鹵烷基、鹵烷基羰基胺、烷基羰基、烷氧基、鹵 烷氧基、-(CH2)n-芳基、-(CH2)n-C3_6環(huán)烷基及-(CH2)n-4至6員雜環(huán)；任選地，所述碳環(huán)與雜 環(huán)上之兩個(gè)毗鄰R8基團(tuán)可形成任選地經(jīng)R1(1取代之環(huán)； R9系H或CH烷基； Rltl獨(dú)立地選自H、C^烷基（任選地經(jīng)R11取代）、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)n-C3_6環(huán)烷 基（任選地經(jīng)Rn取代）、-0-4至10員雜環(huán)（任選地經(jīng)R11取代）、F、Cl、Br、CN、NO2、= 0、 C02H、- (CH2) ^OCV5烷基、-(CH2)n-0Rn及-(CH2)n-NRnRn; Rn在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、Ci_5烷基、-(CH2)n-0H、C3_6環(huán)烷基及苯基，或R11與R11 與其皆附接之氮原子一起形成任選地經(jīng)Q_4烷基取代之雜環(huán)； R12系任選地經(jīng)R11取代之CH烷基； m獨(dú)立地選自0及1之整數(shù)； n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3及4之整數(shù)； P在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1及2之整數(shù)； 前提是不包含以下化合物：
其中環(huán)A獨(dú)立地選自
----為任選的鍵； R1獨(dú)立地選自H、羥基及Ci_4烷基； R2在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H及羥基； R4獨(dú)立地選自H、OH、F、OCi_4烷基及CN; R8a獨(dú)立地選自H、F、Cl及&; 儼獨(dú)立地選自H及F;且R8e獨(dú)立地選自H、F及Cl。
2.權(quán)利要求1之化合物，其具有式（XI):
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： 環(huán)A獨(dú)立地選自6員芳基及5至6員雜環(huán)，其中所述芳基及雜環(huán)系經(jīng)1至4個(gè)R4取代； 環(huán)B獨(dú)立地選自6員芳基及5至10員雜環(huán)，其中所述芳基及雜環(huán)系經(jīng)1至4個(gè)R3取 代； G1獨(dú)立地選自C3_1(|碳環(huán)及5至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)系經(jīng)1至4個(gè)R8取代；X1獨(dú)立地選自CR7及N; 為任選的鍵； Y獨(dú)立地選自-NH-C(0)-及-C(0) -NH-; R1及R2獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵烷基、Ci_4烷基（任選地經(jīng)R6取代）、羥基及烷氧基（任 選地經(jīng)R6取代）及任選地經(jīng)R6取代之C3_5環(huán)烷基； R3獨(dú)立地選自H、= 0、鹵素、鹵烷基、Ci_4烷基（任選地經(jīng)R6取代）、C2_4烯基（任選地經(jīng)R6取代）、C2_4炔基（任選地經(jīng)R6取代）、CN、NO2、- (CH2)n-0R5、- (CH2)n-NR5R5、- (CH2)n-C(0) OR5、- (CH2)n-NR9C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)R5' - (CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH) NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、- (CH2)n-NR9C(0)NR5R5、- (CH2)n-C(0)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S) NR9C(0)R5、-(CH2)n-S(O)pR12' - (CH2)n-S(0)pNR5R5、- (CH2)n-NR9S(0)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O) ，、-((^^(^碳環(huán)及-仰上^至⑴員雜環(huán):其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)^取代袵 選地，所述碳環(huán)與雜環(huán)上之兩個(gè)毗鄰R3基團(tuán)可形成任選地經(jīng)R6取代之環(huán)； R4獨(dú)立地選自H、0H、鹵素、CN、C卜4烷基、C卜4鹵烷基、C卜4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH((V4 烷基）、-C(O)N^4烷基）2、C3_6環(huán)烷基、芳基及5至6員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基及雜 環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R5獨(dú)立地選自H、Cg烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經(jīng)取 代胺基取代）、C3_1(I碳環(huán)及4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代；另一選擇 為，R5與R5與其皆附接之氮原子一起形成任選地經(jīng)R6取代之雜環(huán)； R6獨(dú)立地選自 0H、= 0、-(CH2)nNH2、_(CH2)nCN、鹵素、C^6烷基、-(CH2)n-C( = 0) 0H、-(CH2)n-C( = 0)0(^烷基、-(CHJn-OCV4烷基、-(CH2)n-C3_1Q碳環(huán)、-(CH2)n-4 至 10 員雜 環(huán)及-(CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)Rltl取代； R7獨(dú)立地選自H、輕基、燒氧基、齒素、甲基、乙基及異丙基； R8獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NH2、Cp6烷基、鹵烷基、烷基羰基、烷氧基、鹵烷氧基、-(CH2)n_芳基、_(CH2)n-C3_6環(huán)烷基及_(CH2)n_4至6員雜環(huán)；任選地，所述碳環(huán)與雜環(huán)上之兩個(gè)毗 鄰R8基團(tuán)可形成任選地經(jīng)R1(1取代之環(huán)； R9系H或CH烷基； Rltl獨(dú)立地選自C^烷基（任選地經(jīng)R11取代）、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)n-C3_6環(huán)烷 基、-0-4 至 10 員雜環(huán)（任選地經(jīng)R11 取代）、F、Cl、Br、CN、NO2、= 0、C02H、-(CH2)n-OCh5烷 基、-(CH2)n-OR11 及-(CH2)n-NR11R11; Rn在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、Cp5烷基、-(CH2)n-0H、C3_6環(huán)烷基及苯基，或R11與R11 與其皆附接之氮原子一起形成任選地經(jīng)Q_4烷基取代之雜環(huán)； R12系任選地經(jīng)R11取代之CH烷基； m獨(dú)立地選自0及1之整數(shù)； n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3及4之整數(shù)； P在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1及2之整數(shù)。
3.權(quán)利要求2之化合物，其具有式（XII):
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： 環(huán)A獨(dú)立地選自苯基及5至6員雜環(huán)； G1獨(dú)立地選自芳基、C3_6環(huán)烷基及5至6員雜環(huán)，其中所述芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)系經(jīng)1至 4個(gè)R8取代； R1及R2獨(dú)立地選自H、鹵素、CF3、CV6烷基及羥基； R3獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵烷基、CH烷基（任選地經(jīng)R6取代）、C2_4烯基（任選地經(jīng)R6 取代）、CN、N02、-(CH2)n-OR5' -(CH2)n-NR5R' -(CH2)n-C(O)OR5' -(CH2)n-NHC(O)OR' -(CH2)n-NHC(0)R5、_ (CH2)n-NHC(N-CN)NHR5、_ (CH2)n-NHC(NH)NHR5' -(CH2)n-N=CHNR5R' -(CH2) n-NHC(O)NR5R5' -(CH2)n-C(O)NR5R5' -(CH2)n-NHC(S)NR9C(O)R5' -(CH2)n-S(O)pR12' -(CH2) n-S(0)PNR5R5、- (CH2)n-NHS(0)PNR5R5、- (CH2)n-NHS(0)PR12、- (CH2)n-C3_1Q碳環(huán)及-(CH2) n-4 至 10 員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代；任選地，所述碳環(huán)與雜環(huán)上之兩個(gè)毗鄰R3基 團(tuán)可形成任選地經(jīng)R6取代之環(huán)； 1^獨(dú)立地選自H及鹵素； 儼獨(dú)立地選自H、鹵素及CN; R4獨(dú)立地選自H、OH、F、Cl、Br、C卜4烷基、C卜4烷氧基、CF3、CN、C3_6環(huán)烷基、芳基及5至 6員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R5獨(dú)立地選自H、Cg烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經(jīng)取 代胺基取代）、-(CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及-(CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng) R6取代； R6獨(dú)立地選自-(CH2)n-0H、= 0、NH2、- (CH2)n-CN、鹵素、C卜6烷基、-(CH2)n-C(0)OH、- (CH2)n_C(0)OCh燒基、-(CH2)n-〇CH燒基、-(CH2)n-C3_6環(huán)燒基、-(CH2) n_4 至 10 員雜環(huán)及-O-(CH2) n_4至10員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基及雜環(huán)任選地經(jīng)Rltl取代； R7獨(dú)立地選自H、F、甲基及乙基； R8獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NH2、CV6烷基、鹵烷基、烷基羰基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、C3_6環(huán)烷基及4至6員雜環(huán)； 任選地，兩個(gè)毗鄰R8基團(tuán)一起形成碳環(huán)或包括碳原子及1至4個(gè)選自N、NH、N(CH烷 基）、0及S(0)5之雜原子之雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)0H、NH2、鹵素及Cp6烷基取 代； m獨(dú)立地選自0及1之整數(shù)；n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1及2之整數(shù)；且 P在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1及2之整數(shù)。
4.權(quán)利要求3之化合物，其具有式（XIII):
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： 環(huán)A獨(dú)立地選自苯基及5至6員雜環(huán)； G1獨(dú)立地選自芳基、C3_6環(huán)烷基及5至6員雜環(huán)，其中所述芳基、環(huán)烷基及雜環(huán)系經(jīng)1至 4個(gè)R8取代； R1及R2獨(dú)立地選自H、鹵素、CF3、CV6烷基及羥基； R3獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵烷基、CH烷基（任選地經(jīng)R6取代）、C2_4烯基（任選地經(jīng)R6 取代）、CN、N02、-(CH2)n-OR5' -(CH2)n-NR5R' -(CH2)n-C(O)OR5' -(CH2)n-NHC(O)OR' -(CH2) n-NHC(0)R5、_(CH2)n-NHC(N-CN)NHR5、_(CH2)n_NHC(NH)NHR5、-(CH2)n-N=CHNR5R' -(CH2) n-NHC(0)NR5R5、- (CH2)n-NHC(0)NR5R5-、- (CH2)n-C(0)NR5R5、- (CH2)n-NR9C(S)NR9C(0)R5、- (CH2) n-S(0)PR12、- (CH2)n-S(0)PNR5R5、- (CH2)n-NHS(0)PNR5R5、- (CH2)n-NHS(0)PR12、- (CH2)n-C3_1Q 碳環(huán) 及-(CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R3b獨(dú)立地選自H、F、Cl、CN、C(0)OH及C(0)OCi_4烷基； R4獨(dú)立地選自H、OH、F、Cl、Br、CK烷基、C^烷氧基、CF3、CN、C3_6環(huán)烷基、芳基及5至 6員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R5獨(dú)立地選自H、Cp4烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取 代）、-(CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及-(CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； 另一選擇為，兩個(gè)毗鄰R5基團(tuán)一起形成任選地經(jīng)R6取代之碳環(huán)或雜環(huán)； R7獨(dú)立地選自H、F、甲基及乙基； R6獨(dú)立地選自O(shè)H、NH2、鹵素、C^6烷基、_(CH2)n_C( = 0)0H、_(CH2)n_C( = 0)0(^_4烷 基、-(CH2)n-OCp4烷基、=0、-(CH2)n-C3_6環(huán)烷基及_(CH2)n_4至10員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基 及雜環(huán)任選地經(jīng)Rltl取代； R8獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NH2、CV6烷基、烷基羰基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、C3_6環(huán)烷基及4至6員雜環(huán)； 任選地，兩個(gè)毗鄰R8基團(tuán)一起形成碳環(huán)或包括碳原子及1至4個(gè)選自N、NH、N(CH烷 基）、0及S(0)5之雜原子之雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)0H、NH2、鹵素及Cp6烷基取 代； n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1及2之整數(shù)；且 P在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1及2之整數(shù)。
5.權(quán)利要求3之化合物，其具有式（XIV):
或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： 環(huán)A系選自苯基、咪唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡啶酮及噠嗪酮； G1獨(dú)立地選自苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、吡基、嘧啶基、噠嗪基、三基、呋喃 基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、六 氫吡基、六氫吡啶基、嗎啉基及噁二唑基，其各自經(jīng)1至4個(gè)R8取代； R1及R2獨(dú)立地選自H、F、Ci_4烷基、烷氧基及羥基； R1^R2a獨(dú)立地選自H、F及羥基； R3獨(dú)立地選自H、鹵素、鹵烷基、Ci_4烷基（任選地經(jīng)R6取代）、C2_4烯基（任選地 經(jīng)R6取代）、C2_4炔基（任選地經(jīng)R6取代）、CN、NO2、- (CH2)n-0R5、NR5R5、- (CH2)n-C(O) OR5、-NHC(0)OR5、-NHC(0)R5、-NHC(0)NR5R5、-NHC(0)NR5R5-、-C(0)NR5R5、-(CH2)n-NHC(S) NHC(0)R5、-NHS(O)2Cg烷基、-(CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及-(CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及 雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代；任選地，兩個(gè)毗鄰R3基團(tuán)形成任選地經(jīng)R6取代之雜環(huán)； R3b獨(dú)立地選自H、F、CN、C(0)OH及C(0)OC烷基； R4獨(dú)立地選自H、OH、F、Cl、Br、CK烷基、C^烷氧基、CF3、CN、C3_6環(huán)烷基、芳基及5至 6員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R5獨(dú)立地選自H、Cp4烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取 代）、-(CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及-(CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R6獨(dú)立地選自O(shè)H、NH2、鹵素、C^6烷基、_(CH2)n_C( = 0)0H、_(CH2)n_C( = 0)0(^_4烷 基、-(CH2)n-OCV4烷基、=0、C3_6環(huán)烷基及4至10員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基及雜環(huán)任選地經(jīng) Riq取代； R7獨(dú)立地選自H及甲基； R8獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、NH2、CV6烷基、烷基羰基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、芳基、C3_6環(huán)燒基及4至6員雜環(huán)。
6.權(quán)利要求5之化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： 環(huán)A獨(dú)立地選自

R1及R2獨(dú)立地選自H、F、甲基、乙基、異丙基及羥基； R1IR2a獨(dú)立地選自H、F及OH; R3獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、鹵烷基、CH烷基（任選地經(jīng)R6取代）、C2_4烯基（任選 地經(jīng)R6取代）、CN、-(CH2)n-OR'NR5R5、-(CH2)n-C(O)OR'-NHC(0)OR5、-NHC(0)R5、-NHC(O) NR5R5、-NHC(0)NR5R5-、-C(0)NR5R5、- (CH2)n-NHC(S)NHC(0)R5、-NHS(0) 2Q_4烷基、-(CH2)n-C3_10 碳環(huán)及_ (CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代；任選地，兩個(gè)毗鄰R3 基團(tuán)形成任選地經(jīng)R6取代之雜環(huán)； R3b獨(dú)立地選自H、F、CN、C(0)OH及C(0)OC烷基； R4獨(dú)立地選自H、OH、F、Cl、Br、CK烷基、C^烷氧基、CF3、CN、C3_6環(huán)烷基、芳基及5至 6員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R5獨(dú)立地選自H、Cp4烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取 代）、-(CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及-(CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R6獨(dú)立地選自O(shè)H、NH2、鹵素、C^6烷基、_(CH2)n_C( = 0)0H、_(CH2)n_C( = 0)0(^_4烷 基、-(CH2)n-OCV4烷基、=0、C3_6環(huán)烷基及4至10員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基及雜環(huán)任選地經(jīng) Riq取代； R7獨(dú)立地選自H及甲基； R8獨(dú)立地選自H、CH烷基、烷基羰基、鹵烷基、芳基、C3_6環(huán)烷基及4至6員雜環(huán)； R8a獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、Ci_3烷基、C(0)C烷基、OC烷基、CF3、0CHF2、NHC(0)CV4 燒基、芳基、C3_6環(huán)燒基及4至6員雜環(huán)； 儼獨(dú)立地選自H及鹵素；且 R8。獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、CH烷基、烷氧基、NH2及鹵烷氧基。
7. 權(quán)利要求6之化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： R3獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、C2_4烯基（任選地經(jīng)R6取代）、CN、-(CH2)n-0R5、NR5R5、_ (CH2)n-C(0)OR5、-NHC(0)OR5、-NHC(0)R5、_NHC(0)NR5R5、_C(0)NR5R5、-NHC(S)NHC(0) 尺5、-順3(0)2(：1_ 4烷基、-(〇12)11-(：3_1(|碳環(huán)及-(〇1 2)11-4至6員雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子及1至 4個(gè)選自N、0及S(0) 5之雜原子，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R3b獨(dú)立地選自H、F、CN、C(0)OH及C(0)OC烷基； R5獨(dú)立地選自H、Cp4烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取 代）、-(CH2)n-C3_lcl碳環(huán)及-(CH2)n-4至6員雜環(huán)，該雜環(huán)包括碳原子及1至4個(gè)選自N、0及 S(0) 5之雜原子，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代；且 R6獨(dú)立地選自O(shè)H、NH2、鹵素、C^6烷基、_(CH2)n_C( = 0)0H、_(CH2)n_C( = 0)0(^_4烷 基、-(CH2)n-OCp4烷基、=0、C3_6環(huán)烷基、4至10員雜環(huán)、-0-4至10員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷 基及雜環(huán)任選地經(jīng)Rltl取代。
8. 權(quán)利要求7之化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： R3獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、C2_4烯基（任選地經(jīng)C(O)OH取代）、CN、-(CH2)n-0R5、NR5R5、_ (CH2)n-C(0)OR5、-NHC(0)OR5、-NHC(0)R5、_NHC(0)NR5R5、_C(0)NR5R5、-NHC(S)NHC(0) R5、-NHS(0) 2(^_4烷基及選自三唑基及四唑基之-(CH2)n-4至6員雜環(huán)，其各自任選地經(jīng)R6取 代； R3b獨(dú)立地選自H、F、CN、C(0)OH及C(0)OC烷基； R5獨(dú)立地選自H、Cp4烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取 代）、-(CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及-(CH2)n-4至6員雜環(huán)，該雜環(huán)系選自吡基、嘧啶基、吡基、噠嗪基、 三基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、 吡啶基、六氫吡基、六氫吡啶基、嗎啉基、氧雜環(huán)己基及噁二唑基，其各自任選地經(jīng)R6取代； 且 R6獨(dú)立地選自O(shè)H、_(CH2)n_0H、NH2、鹵素、C1^烷基、_(CH2)n_C( = 0)0H、_(CH2)n_C(= 0)0(：1_4烷基、-(〇12) 11-0(：1_4烷基、=0、(：3_6環(huán)烷基及4至10員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基及雜環(huán) 任選地經(jīng)Rltl取代。
9. 權(quán)利要求8之化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： R3獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、C2_4烯基（任選地經(jīng)C(0)OH取代）、CN、-(CH2)n-0R5、NHR5、- (CH2)n-C(0)OR5、-NHC(0)OR5、-NHC(0)R5、-NHC(0)NR5R5、-C(0)NR5R5、-NHC(S)NHC(0) R5、-NHS(0) 2(^_4烷基及選自三唑基及四唑基之-(CH2)n-4至6員雜環(huán)，其各自任選地經(jīng)R6取 代； R5獨(dú)立地選自H、C卜4烷基、-(CH山-3-OH、-(CH2)h-OCh烷基、-(CHJh-C(O)OH、- (CH2)H-C(0)OCV4烷基、_(CH2) - (CH2)h-NHCh烷基、-(CH2)卜3, (Ch烷 基）2、- (CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及-(CH2)n-4至6員雜環(huán)，該雜環(huán)系選自
R6獨(dú)立地選自H、-(CH2)n-0H、NH2、鹵素、C卜6烷基、-(CH2)n-CN、- (CH2)n-C( = 0)OH、- (CH2) "-(：( = 0)0(：1_4烷基、-(〇12)11-0(： 1_4烷基、=0、（：3_6環(huán)烷基、4至10員雜環(huán)、-0-4至10員雜 環(huán)，其中所述環(huán)烷基及雜環(huán)任選地經(jīng)Rici取代。
10. 權(quán)利要求9之化合物，其具有式（XV):
R1及R2獨(dú)立地選自H、F、Ci_4烷基、烷氧基及羥基； Rla在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、F及羥基； R3獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、I、C2_4烯基（任選地經(jīng)C(O)OH取代）、CN、-(CH2)n-0R5、NHR5、- (CH2)n-C(0)OR5、-NHC(0)OR5、-NHC(0)R5、-NHC(0)NR5R5、-C(0)NR5R5、-NHC(S)NHC(0) R5、-NHS(0) 2(^_4烷基及選自三唑基及四唑基之-(CH2)n-4至6員雜環(huán)，其各自任選地經(jīng)R6取 代； R4獨(dú)立地選自H、OH、F、OCi_4烷基、CH烷基、CN、C3_6環(huán)烷基、芳基及5至6員雜環(huán)，其 中所述環(huán)烷基、芳基及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R5獨(dú)立地選自H、Cp4烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基取 代）、-(CH2)n-C3_1(l碳環(huán)及-(CH2)n-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R6獨(dú)立地選自O(shè)H、NH2、鹵素、Cp6烷基、C3_6環(huán)烷基、_(CH2)n_C( = 0)0H、_(CH2)n_C(= 〇)〇(^_4烷基、-(CH2)n-OCp4烷基、=0、C3_6環(huán)烷基、4至10員雜環(huán)及-0-4至10員雜環(huán)，其中 所述環(huán)烷基及雜環(huán)任選地經(jīng)Rici取代； R8a獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(0)CH3、CF3、0CHF2、NHC(0)Ch烷基、芳基、C3_6環(huán)烷基及4至6員雜環(huán)； R8b獨(dú)立地選自H及F; R8e獨(dú)立地選自H、F、Cl及OCH3;且 n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1及2之整數(shù)。
11. 權(quán)利要求10之化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： R8a獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CN、OCH3、CH3、C(O)CH3、CF3、OCHF2、NHC(O)Ch烷基、苯基、 C3_6環(huán)烷基及選自吡唑、咪唑、三唑、四唑、吡啶之4至6員雜環(huán)，其各自任選地經(jīng)R1(1取代； 儼獨(dú)立地選自H及F;且 R8e獨(dú)立地選自H、F、Cl及OCH3。
12. 權(quán)利要求2之化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： 環(huán)A獨(dú)立地選自
R1及R2獨(dú)立地選自H、F、甲基、乙基、異丙基及羥基； R3獨(dú)立地選自H、= 0、鹵素、鹵烷基、任選地經(jīng)R6取代之Ci_4烷基、任選地經(jīng)R6取代之C2_4烯基、任選地經(jīng)R6取代之C2_4炔基、CN、NO2、-(CH2)n-0R5、-(CH2)n-NR5R5、-(CH2)n-C(O) OR5、- (CH2)n-NR9C(O)OR5、-(CH2)n-NR9C(O)R5' - (CH2)n-NR9C(N-CN)NHR5、-(CH2)n-NR9C(NH) NHR5、-(CH2)n-N=CR9NR5R5、- (CH2)n-NR9C(0)NR5R5、- (CH2)n-C(0)NR5R5、-(CH2)n-NR9C(S) NR9C(0)R5、-(CH2)n-S(O)pR12' - (CH2)n-S(0)pNR5R5、- (CH2)n-NR9S(0)pNR5R5、-(CH2)n-NR9S(O) ，、-((^^(^碳環(huán)及-仰上^至⑴員雜環(huán):其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)^取代袵 選地，所述碳環(huán)與雜環(huán)上之兩個(gè)毗鄰R3基團(tuán)可形成任選地經(jīng)R6取代之環(huán)； R4獨(dú)立地選自H、OH、鹵素、CN、C卜4烷基、C卜4鹵烷基、C卜4烷氧基、-C(O)NH2、-C(O)NH((V4 烷基）、-C(O)N^4烷基）2、C3_6環(huán)烷基、芳基及5至6員雜環(huán)，其中所述環(huán)烷基、芳基及雜 環(huán)任選地經(jīng)R6取代； R5獨(dú)立地選自H、Cg烷基（任選地經(jīng)齒素、羥基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、胺基、經(jīng)取 代胺基取代）、C3_1(I碳環(huán)及4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)R6取代；另一選擇 為，R5與R5與其皆附接之氮原子一起形成任選地經(jīng)R6取代之雜環(huán)； R6獨(dú)立地選自 0H、= 0、-(CH2)nNH2、_(CH2)nCN、鹵素、C^6烷基、-(CH2)n-C( = 0)OH、-(CH2)n-C( = 0)0(^烷基、-(CH2)n-OCH烷基、-(CH2)n-C3,碳環(huán)及-(CH2)n-4 至 10 員 雜環(huán)、-0-4至10員雜環(huán)，其中所述碳環(huán)及雜環(huán)任選地經(jīng)Rltl取代； R7獨(dú)立地選自H、F、甲基及乙基； R8獨(dú)立地選自H、CH烷基、烷基羰基、鹵烷基、芳基、C3_6環(huán)烷基及4至6員雜環(huán)； R8a獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、Ci_3烷基、C(0)C烷基、OC烷基、CF3、0CHF2、NHC(0)CV4 燒基、芳基、C3_6環(huán)燒基及4至6員雜環(huán)； 儼獨(dú)立地選自H及鹵素；且 R8。獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、CH烷基、烷氧基、NH2及鹵烷氧基； Rltl獨(dú)立地選自任選地經(jīng)R11取代之C^烷基、C2_6烯基、C2_6炔基、-(CH2)n-C3_6環(huán)烷 基、-0-4 至 10 員雜環(huán)（任選地經(jīng)R11 取代）、F、Cl、Br、CN、NO2、= 0、C02H、-(CH2)n-OCh5烷 基、-(CH2)n-OR11 及-(CH2)n-NR11R11; Rn在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自H、Ci_5烷基、C3_6環(huán)烷基及苯基，或R11與R11與其皆附接之 氮原子一起形成任選地經(jīng)Q_4烷基取代之雜環(huán)； R12系任選地經(jīng)R11取代之CH烷基； m獨(dú)立地選自0及1之整數(shù)； n在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1、2、3及4之整數(shù)； P在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地選自0、1及2之整數(shù)。
13. 權(quán)利要求12之化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽，其中： 環(huán)B系選自
――為任選的鍵； R3獨(dú)立地選自H、= 0、鹵素、任選地經(jīng)R6取代之Ci_4烷基、-OR5、-NR5R5、-C(0)OR5、-NR9C(0)OR5、- (CH2)n-NR9C(0)R5、- (CH2)n-C(0)NR5R5、-S(0)PNR5R5及C3_10碳環(huán)；且 R5獨(dú)立地選自H及Ci_4烷基。
14. 一種醫(yī)藥組合物，其包括一或多種權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)之化合物及醫(yī)藥上可 接受之載劑或稀釋劑。
15. -種用于治療和/或預(yù)防血栓栓塞性病癥的方法，其包括將治療有效量的權(quán)利要 求1-13任一項(xiàng)的化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、醫(yī)藥上可接受之鹽施用于有需要的 患者，其中所述血栓栓塞性病癥系選自動(dòng)脈心血管血栓栓塞性病癥、靜脈心血管血栓栓塞 性病癥及心室中或周邊循環(huán)中之血栓栓塞性病癥。
16. 權(quán)利要求15之方法，其中該血栓栓塞性病癥系選自不穩(wěn)定型心絞痛、急性冠狀動(dòng) 脈癥候群、心房顫動(dòng)、心肌梗塞、短暫性缺血發(fā)作、中風(fēng)、動(dòng)脈粥樣硬化、周邊閉塞性動(dòng)脈疾 病、靜脈血栓形成、深靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、動(dòng)脈栓塞、冠狀動(dòng)脈血栓形成、腦動(dòng)脈 血栓形成、腦栓塞、腎栓塞、肺栓塞及因醫(yī)療植入物、裝置或程序中之血液暴露于人造表面 從而促使血栓形成而引起之血栓形成。
17. 權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)之化合物或其立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體或醫(yī)藥上可接受 之鹽用于制造用來治療血栓栓塞性病癥之藥劑之用途。
【文檔編號(hào)】A61K31/439GK104507924SQ201380040942
【公開日】2015年4月8日 申請(qǐng)日期:2013年8月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月3日
【發(fā)明者】楊武, J·R·科爾特, P·J·吉利根, D·J·P·P·平托, W·R·尤因, A·K·迪爾格, 王裕豐, T·方, K·B·帕比塞蒂, L·M·史密斯二世 申請(qǐng)人:百時(shí)美施貴寶公司