包含溶解的特定類維生素a的呈凝膠形式的局部組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及凝膠形式，優(yōu)選地含水凝膠形式的組合物，其在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中包含至少一種特定的類維生素A。本發(fā)明還涉及用于制備它的方法和其化妝和皮膚病學(xué)用途。
【專利說明】包含溶解的特定類維生素A的呈凝膠形式的局部組合物
[0001] 本發(fā)明涉及含水凝膠類型組合物，優(yōu)選地含水二醇（hydroglycolique)凝膠類型 組合物，并且其在生理學(xué)可接受的介質(zhì)中包含至少一種通式（I)的類維生素A (r6tin〇'ide)
【權(quán)利要求】
1. 藥物組合物,其包含：至少一種通式（I)的化合物
其中 -1^是氫原子，具有1至4個碳原子的烷基或者-CF3基團(tuán)； _ &是氫原子，具有1至4個碳原子的烷基或者烷氧基或者氯原子； _ &是氫原子，或者具有1至10個碳原子的線性或支化烷基或者烷氧基，其任選地用 甲氧基取代； -R4是氫原子或者具有1至3個碳原子的烷基； -R5是氫原子或者具有1至3個碳原子的烷基； -或RJPR5與-N-C(=Y)-鍵一起形成吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶或者哌啶酮類型的環(huán)； -Y表示兩個氫原子，或者雜原子，如氧或者硫； -Ar表示1，4-亞苯基、2, 5-吡啶基、5, 2-吡啶基或者2, 5-硫代苯基環(huán)； _X表示氧原子，任選地用烷基或者烷基胺鏈取代，或者C-C單鍵； -A表示氫原子或者以下式：
其中 〇Q是氧原子或者-NH-鍵； 〇R6表示氫原子、具有1至6個碳原子的烷基、具有3至6個碳原子的環(huán)烷基，或者_(dá) C(O) 012或-C(O)CH2CH3基團(tuán)； 〇RJPR/彼此獨(dú)立地表示氫原子或者羥基，條件是RJPR/不同時地是羥基； 〇n是 0、1、2、3、4 或 5 ; 水，至少一種膠凝劑，式（I)化合物的至少一種親水溶劑和式（I)化合物的至少一種親 水共溶劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于通式（I)的化合物定義如下： 札是氫原子、叔丁基或者異丙基； R2是氫*原子、叔丁基或者異丙基； R3是氫*原子或乙基； R4、R5彼此獨(dú)立地是甲基或乙基或一起形成吡咯燒環(huán)； A如上所定義，其中R6表示氫原子、異丙基或叔丁基、具有3至6個碳原子的環(huán)烷基、-C(0) 012或-C(0)CH2CH3基團(tuán)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于化合物為3〃-叔丁基-4'-(2-羥基-乙氧 基）-4〃-吡咯烷-1-基-[1，1' ；3'，1〃]三聯(lián)苯基-4-甲酸。
4. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，特征在于該組合物是將通式（I)的活性劑溶解 在其中的含水二醇凝膠。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，特征在于膠凝劑選自：植物來源的聚合物，樹 膠，果膠，纖維素和它的衍生物，微生物來源的聚合物，如黃原膠，和合成來源的膠凝性聚合 物，并優(yōu)選地選自： -以名稱PemulenTR-I或者PemulenTR-2銷售的丙烯酸酯/丙烯酸C10-30烷基酯 交聯(lián)聚合物， -聚丙烯酰胺類的膠凝劑，如以名稱Simulgel600PHA銷售的丙烯酰胺/丙烯酰二甲 基?；撬徕c共聚物/異十六烷/多乙氧基醚混合物， -以名稱S印igel305銷售的聚丙烯酰胺/C13-14異鏈烷烴/laureth-7混合物， -以名稱Ultrez20?，Ultrez10?，Carbopol1382? 或CarbopolETD2020NF?，Carbopol981 或Carbopol980 銷售的卡波姆， _多糖，作為非限制性實例的黃原膠，如Xanturall80?，以名稱Kelcogel銷售的潔冷 膠，瓜爾膠，纖維素和它的衍生物，如以名稱AvicelCL-611銷售的微晶纖維素和羧甲基纖 維素鈉，羥丙基甲基纖維素，特別地以名稱MethocelE4Mpremium銷售的產(chǎn)品，或者羥乙基 纖維素，特別地以名稱NatrosolHHX250?銷售的產(chǎn)品，羧甲基纖維素鈉，特別地Blanose cellulosegum7F, -娃酸鎂錯類，如VeegumK, -與疏水鏈連接的丙烯酸聚合物類，如以名稱Aculyn44銷售的PEG-150/癸基/SMDI共聚物， -改性淀粉類，如以名稱StructureSolanace銷售的改性馬鈴薯淀粉，或它們的混合 物， -角叉菜膠類，特別地分為四個大類：K、X、P、《，如Viscarin?和Gelcarin?。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，特征在于該親水溶劑選自：甲基吡咯烷酮、乙 氧基二甘醇、苯甲醇、聚乙二醇、苯氧乙醇、乙醇和它們的混合物。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6的組合物，特征在于該親水溶劑為苯氧乙醇、乙醇，或苯氧乙醇和乙 醇的混合物。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，特征在于該共溶劑選自二醇，優(yōu)選地選自丙二 醇、二丙二醇和它們的混合物。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求任一項的組合物，特征在于它還包含一種或多種選自以下的添加 劑： -一種或多種防腐劑，如對羥苯甲酸甲酯，對羥苯甲酸丙酯，苯扎氯銨，苯氧基乙醇，苯 甲醇，山梨酸鉀，苯甲酸，2-溴-2-硝基丙烷-1，3-二醇，雙氯苯雙胍己燒，氯甲酚和它的衍 生物，乙基醇和重氣燒基脈； -一種或多種允許改善配制劑在施用時的性質(zhì)的試劑，如環(huán)甲硅氧烷 (St-Cyclomethicone5NF)或者聚二甲基娃氧燒（具有20cst至12500cst的粘度的Q7 912〇硅流體）； -一種或多種螯合劑，如EDTA(乙二胺四乙酸）和它的衍生物或者鹽，二氫甘油，檸檬 酸和酒石酸或葡糖酸內(nèi)酯； -一種或多種抗氧化劑，如維生素E和它的衍生物，如DL-a-生育酚或者生育酚醋酸 酯，維生素C和它的衍生物，如來自Roche的AscorbylPalmitate,或丁基輕基甲苯； -一種或多種安撫劑和/或抗刺激劑，如PPG-12/SMDI共聚物，甘草次酸或者它的衍生 物，透明質(zhì)酸或者它的透明質(zhì)酸鈉形式，或尿囊素。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求1-9任一項的組合物，特征在于它包含以下成分： -0. 00001%至1%重量，優(yōu)選地0. 0001%至0. 1%重量，更優(yōu)選地0. 001%至0. 1%重量 的3〃-叔丁基-4' - (2-羥基-乙氧基）-4〃-吡咯烷-1-基-[1，1' ； 3'，1〃]三聯(lián)苯基-4-甲 酸， _水， -0. 005%至10%重量，優(yōu)選地1%至4%重量的膠凝劑， -0. 2%至50%重量，優(yōu)選地0. 5%至30%重量的親水溶劑， -2%至50%重量，優(yōu)選地10%至40%重量的共溶劑，和 -任選地，0至15%重量，優(yōu)選地0. 1%至10%重量的添加劑。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于在施用16小時后，被吸收到真皮和表皮中的活 性成分的最大量為5ng/cm2至15ng/cm2。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，特征在于，被吸收到表皮中的活性成分的最大量在施用 1至6小時之后獲得。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1-12任一項的組合物，它用作為藥物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13任一項的組合物，其用于治療一種或多種以下的病理狀態(tài)： _與涉及細(xì)胞分化和涉及細(xì)胞增殖的角質(zhì)化紊亂有關(guān)的皮膚病學(xué)疾病，特別地用于治 療尋常性痤瘡、粉刺性痤瘡、多態(tài)痤瘡、紅斑痤瘡、節(jié)囊性痤瘡、聚會性痤瘡、老年性痤瘡、繼 發(fā)性痤瘡，如日光性痤瘡，藥物性痤瘡或者職業(yè)性痤瘡； -角質(zhì)化障礙，特別地魚鱗癬、魚鱗狀病態(tài)、片層狀鱗癬病、濾泡角化癥、掌跖角皮癥、 黏膜白斑病、毛發(fā)紅糠疫和粘膜白斑狀疾?。?tatsIeucoplasiformes)、皮膚苔癬或者粘 膜（口腔）苔癬； _有或者沒有細(xì)胞增殖紊亂的、具有炎癥性免疫變態(tài)成分的皮膚病學(xué)疾病，特別地所 有的銀屑病形式，無論它是皮膚型、粘膜型或者指甲型，甚至銀屑病型風(fēng)濕病，或特異性皮 炎和不同的濕疹形式； _由于暴露于紫外輻射所引起皮膚病，以及用于修復(fù)或者對抗皮膚老化，無論該老化 是光誘導(dǎo)的或者年齡性的，或者用于減少光化性角質(zhì)化和色素沉著，或者任何與年齡性或 光化性老化有關(guān)的病理，如干燥病、色素沉著和皺紋； -任何與良性的真皮或者表皮的增殖有關(guān)的病癥，無論它們是否為病毒來源的，如尋 常疣、扁平疣、傳染性軟疣和疣狀表皮發(fā)育不良，口腔乳頭狀瘤或者紅色乳頭狀瘤； _皮膚病，如免疫性皮膚病，例如紅斑狼瘡、大皰性免疫疾病，和膠原病，如硬皮??； -由局部的或者系統(tǒng)的皮質(zhì)類留醇引起的表皮和/或真皮萎縮的瘢痕，或者任何其它 的皮膚萎縮形式； -愈合紊亂，或者用于預(yù)防或者修復(fù)妊娠紋，或用于加快愈合； -用于在皮膚上由真菌引起的病癥，如腳癬和花斑癬； -色素沉著疾病，如色素沉著過度、黑斑病、色素沉著不足或者白癜風(fēng)； -皮膚或者粘膜的癌癥或者癌前期癥狀，如光化性角化病、博文氏病、原位癌瘤、角化 棘皮瘤，和皮膚癌，如基底細(xì)胞皮膚癌（BCC)、鱗狀細(xì)胞癌（SCC)，和皮膚淋巴瘤，如T淋巴 瘤。
【文檔編號】A61P17/02GK104507471SQ201380040968
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年5月30日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月1日
【發(fā)明者】迪普拉 A., 馬拉爾 C. 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司