含有烘烤的提取物和黃腐酚的組合物的用途
【專利摘要】本發(fā)明主要涉及含有烘烤的提取物和黃腐酚的組合物用于促進健康目的具體用途。具體而言，本發(fā)明涉及組合物，優(yōu)選藥物組合物，其包含黃腐酚(XN)，優(yōu)選為治療有效量，其(i)用于治療和/或預防癌癥，和/或(ii)用于治療和/或預防骨質(zhì)疏松癥，和/或(iii)用于治療和/或預防代謝綜合征，和/或(iv)用于治療和/或預防糖尿病，和/或(v)用于治療和/或預防心血管疾病，和/或(vi)用作抗氧化劑，和/或(vii)用作解毒劑,和/或(viii)抑制前致癌物的代謝活化，和/或(ix)用作抗誘變劑和/或抗基因毒性劑，和/或(x)用作抗雌激素劑和/或雌激素劑，和/或(xi)誘導細胞凋亡，和/或(xii)用作抗血管生成劑，和/或(xiii)用作抗炎劑，和/或(xiv)抑制NF-κB，和/或(xv)用于治療和/或預防感染，具體而言，用作抗微生物劑，其中所述組合物包含以下成分或由以下成分組成：(a)烘烤的提取物和(b)XN，優(yōu)選包含XN的蛇麻草提取物，和/或其中所述組合物可通過混合以下成分獲得或通過混合以下成分獲得：(a)烘烤的提取物和(b)XN，或優(yōu)選地包含XN的蛇麻草提取物。
【專利說明】含有烘烤的提取物和黃腐酚的組合物的用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明主要涉及含有烘烤的提取物和黃腐酚(似社的組合物用于促進健康目的具體用途。

【背景技術(shù)】
[0002]熟知的是，黃腐酚對人類和動物健康具有非常多樣化的正性效應。例如，除了抗微生物效應之外，還觀察到對各種機制導致的寬泛的疾病的預防活性。
[0003]例如，已經(jīng)報道了癌癥預防活性、對骨質(zhì)疏松癥、代謝綜合征、糖尿病和心血管疾病的防護作用。
[0004]應當提及的是，這些細分類不能是嚴格的。例如，抗氧化效應在腫瘤的預防中正如在例如代謝綜合征或其他疾病中那樣是正性的，迄今為止尚未進行與黃腐酚有關(guān)的研宄。
[0005]大量研宄描述了癌癥預防機制，并且在體外、主要是在細胞培養(yǎng)物中進行研宄。單獨參考了體內(nèi)試驗。腫瘤的發(fā)生是多因素現(xiàn)象；多種機制相互作用，許多是已知的，許多是未知的。頻繁應用的分類將早期分子事件概括為“腫瘤啟動(11111101 1 = 11:1211:1011) ”，腫瘤的發(fā)展和確立的機理概括為“腫瘤促生(加咖!"狀嘯於丨如)”以及腫瘤的生長概括為“腫瘤進展”。依照多種機制在寬泛的系統(tǒng)多樣性中檢查了黃腐酚的效應；這些概括和描述如下。
[0006]第一階段的酶⑴匕此I的”郵)表示負責將前致癌物質(zhì)代謝轉(zhuǎn)化為反應性致癌代謝物的酶，即毒化作用。在培養(yǎng)的腫瘤細胞中、在大鼠肝中和在重組人酶中黃腐酸對所述酶的抑制作用由 0611(161*8011 等人(2000)，^6110)3101:108, 30，235-251 ；111-811(18 等人(2000),(^11061 1.61:1:., 149, 21-29等人(2000),0:^118 此七處0181)08.，28，1297-1302 和 661-11811861-等人(2002)，101.11161-.，1，959-969 描述。
[0007]第二階段的酶是那些在有機體中負責反應性的、致癌的代謝物的綴合，從這些細胞中分泌它們從而去毒的酶。對這類酶的刺激因而是保護性的。在人類肝腫瘤培養(yǎng)細胞中通過黃腐酸的方式進行刺激也由0611(16:^8011等人(2000) , ^6110)3101:108, 30, 235~251 ；111-811(18 等人(2000),(^11061 1.61:1:., 149, 21-29等人(2000),0:^118 此七處0181)08.，28，1297-1302 和 661-11811861-等人(2002)，101.11161-.，1，959-969 描述。
[0008]細胞氧化是有機體體維持生命(能量的確保，呼吸，細菌的防御)所必需的過程。在其過程中，引起的氧化損傷是健康有機體將利用其自身的修復系統(tǒng)消除的。若這些系統(tǒng)不充分，無論是因為缺陷、因為氧化損傷的過度(例如在慢性炎癥中)，反應性、氧化性分子可與身體自身的大分子反應并導致可能是腫瘤以及其他疾病起因的缺陷和誘變。出于這種原因，抗氧化特性對于腫瘤和其他細胞損傷的的預防是高度重要的。黃腐酚在細胞培養(yǎng)物中、大鼠肝碎片中和酶模型系統(tǒng)中抑制活性氧和活性氫分子的形成和作用，如111^11(18等人(2000),^00(1 016111.，48，3876-3884等人(2001), ^00(1 010111.10^1001.，39，437-445 ；601-11811801-等人(2002)，101.11161-.，1，959-969，81:6^6118等人(2003)016111.1^68.1(^1001.,16,1277-1286 ^70861^ 人(2008),^^111^1 811(10^81001165: 8^11^116515, 07^0^0X101^7811^1-0X1(18^1^6
8100116(1 0116111,.日-口油中所述。應該說明的是，在直接的化學相互作用中黃腐酚不能夠阻斷穩(wěn)定的二苯基苦基肼基①--!!)自由基(06111861'等人(2002),1()1.08110611 了1161\，1，959-969 ；016七2 等人(2005),0161^68.1^11681.,18,1296-1305 5061^3118611 3,11(1(2005)，1。1.他1七1\ [00(1 1^68.，49，821823 ；九叫等人(2005),^(^11.^1181-111^65.，28，534-540)。黃腐酷的抗氧化效應似乎源于間接的細胞機制。
[0009]如已經(jīng)描述的那樣，炎癥性過程通常是形成氧化性有毒物質(zhì)(其可能與多種疾病有關(guān))的起因。不僅如此，在許多人類腫瘤中檢測的物質(zhì)表明牽涉到炎癥性過程。出于這種原因，抗炎劑針對腫瘤發(fā)揮預防性作用。在061*11311861'等人(2002),1()1.(^1061111161-.，1，959-969 ；21180 等人(2003)，81〇1？1！龜 81111.，26，61-65 和等人(2008)，1^.1111111111101)118^1118001.，8，567-573中，描述了黃腐酷在細胞培養(yǎng)物中是抗炎的；在101^611*0等人(2008) 111111131^5&七017^1*0(1110^1011 3,11(1 811^10^6116515111 131*688七 08110611 0^11 810(^116111，日-口油中，在小鼠中在口服給藥(劑量為4 - 611^/1^每天，持續(xù)60天，于飲用水中)后在體內(nèi)也確立了對炎癥的抑制作用。
[0010]雌激素是一種生長因子并在生長的邊緣(6扣6 0！1提供了退化的細胞。出于這種原因，抗雌激素被認為對依賴于激素的腫瘤具有癌癥預防作用。在061*1^118虹等人(2002)，1()1.08110611 111611.，1，959-969 出打日油日!'#!' 等人(2005)，工 3七61*01(1 8100)16111.101.8101.，96，387-399 帥6匕0 等人(2006),^.^10.0116^., 54, 2938-2943和 1011^611^0 等人(2007)工 8^61*01(1 0100116111.1()1.81()1.，105，124130 中，也描述了黃腐酷的體外抗雌激素效應；在小鼠乳腺的器官培養(yǎng)模型中這也描述于等X (2002),101.0811061- 11161，1,959-969中。在關(guān)于大鼠的體內(nèi)試驗中，也可能在歷時3天的時間口服應用3乂 100呢黃腐酷后檢測到抗雌激素作用(0一!'113118一!' 811(1^811^:(2005)，1()1.他I廿.[00(1 1^65.，49，821823)。
[0011]在腫瘤的發(fā)生和生長中的顯著的特點是腫瘤細胞的顯著生長。對增殖的抑制用于預防癌癥，并提供腫瘤治療。出于這個原因，尋求這樣的抗增殖物質(zhì)，其抑制腫瘤細胞的生長，但同時不破壞健康的細胞。當然，在許多情況下，這是劑量與活性物質(zhì)作用的起效時間的問題。黃腐酚已經(jīng)被描述為在24種不同的腫瘤細胞系中抑制生長(組以幾如等人(1999)，[00(1 016111.10^1001.，37，271-285 ；601*118115011 等人(2002)，101.08110611 111611.，1，959-969 ；只6！^七 11 等人(2003), 010111^1181-111.01111.(丁0^:70), 51，1237-1240 ；016^2 等人(2005),0161^68.1^11631.,18,1296-1305 5()010 等人(2005),(^1^61[6七七，219，215-222 山118七等人(2005), 101.尺68.，49，844850 ；？仙等人(2005),101.^11^.1^00(1 1^68.，49，837-843 洫 161=1 等人(2006), ^328 了.，20，527-529 ；0611111111 一等人(2006),9115^01116(11(31116.,13,732-734 401^16 等人(2007),(^1^61[6七七，246，201-209 ；0611’等人(2007),(^1^61^ 110,2007-2011 ^66 等人
(2007)，尺68.，30，1435143951011^611-0 等人(2007)，工 3七61*01(1 8100)16111.101.8101.，105，124130 ；06111111116 等人(2008)，？11八0也61^68.，22，197-203 ^011^611-0 等人
(2008),111111131^5&七017^1*0(1110^1011 3,11(1 811^10^6116515111 131*688七 08110611 0^11 810(3116111，6—011)3 以及乂0盡61 等人(2008)^8^111^813,11(1 0^81001165: 8^11^116515, 07^0^0X101^7811^1-0X1(18^1^6
01001-?.16(1.016111，一-口油)。
[0012]細胞凋亡是一種矛盾的現(xiàn)象，在健康組織被認為是有害的。但是，除去受損細胞和癌細胞是期望的。因此細胞凋亡誘導物質(zhì)既可以是癌癥預防性的也可以是治療性的?？稍诩毎囵B(yǎng)物中檢測到黃腐酸誘導的細胞凋亡￡111(1 ^811^(2005) , 101.^00(1 1^68., 49, 821823 ；11181:等人(2005),101.8111::^.500(1 1^68., 49, 844850 ；？811 等人(2005),101.8111::^.1^00(1 1^68., 49, 837-843 ^81111060^6 (2005), 1111:.^0^11061-, 117，889-895 ；。01 職七6 等人(2007)，0^11061- 161:1:.，246，201-209 ；0611，等人
(2007)，0^11061-,110，2007-2011 ；丫卿等人(2007)，細0的0818.，12，1953-1963)，以及在小鼠中在給藥(4-6^/4每天，持續(xù)60天，于飲用水中)后在體內(nèi)檢測到黃腐酚誘導的細胞調(diào)亡(10111:6110 等人(2008)^8111:110111111101 1111111311:8 1II811111181:01~7 ？801:01~ 1-0(11101:1011
811(1 811^10^6116818 111 1316881: 0811061- ^6110^8^1:8, 0611 0100116111., 0-^11)3) 0
[0013]為了生長，腫瘤需要用營養(yǎng)素供給。一旦達到了一定大小，出于這種目的形成了新血管，如果沒有新血管的形成腫瘤的增長將陷入停滯。因此，血管生成抑制劑用于預防癌癥并在癌癥治療中是有效的。黃腐酚的抗血管生成作用描述于細胞培養(yǎng)物中811(1(2005) , 101.^00(1 1^68., 49, 821823 ；^1131111 等人(2006),1^328 了.，20，527-529 ；0611’2% 等 X , 0811061-, 110, 2007-2011),且描述于小鼠體內(nèi)(661^811861 811(1 (2005) , 101.^00(1 1^68., 49, 821823 ；^1131111等人(2006),1^328 了.，20，527-529 ；10扯611~0 等人(2008)3^111^0111111101七8111^1 3.1111113^01-7 ￠^0(11101:1011 811(1 811^10^6116818 111 1316881: 0811061- ^6110^8^1:8, 了.0611 8100116111.，6-^11)3)，這是在每天口服給藥約1呢八8的劑量(八161111等人(2006)，
X , 20, 527-529)持續(xù)3天后，或者每天于飲用水中的4 - 6呢/1?持續(xù)60天(101^61『0等人0100116111., 6-^11)3)或皮下給藥 1000呢八邑后801~ 811(1
(2005), 101.1^00(1 1^68., 49, 821823)觀察到的。
[0014]在關(guān)于黃腐酚的保護作用的分子機制的進一步研宄中，注意到對即- = 8(核因子^8)的影響。即-18是在刺激和產(chǎn)生促炎癥的靶基因中發(fā)揮作用的細胞轉(zhuǎn)錄因子并且對炎癥的進展和持續(xù)時間具有決定性的影響，所述靶基因如白細胞介素，腫瘤壞死因子0，誘生型一氧化氮合酶(1勵3)，和誘生型環(huán)氧合酶特征在于即8-調(diào)節(jié)基因的疾病包括如腎小球腎炎，動脈硬化，感染性休克或肺纖維化的炎癥事件，以及慢性疾病，如哮喘和類風濕性關(guān)節(jié)炎。在八1^1111 等人(2006),1^328 了.，20，527-529 ；001^6 (2007),
[6七七，246，201-209 ；0611’2% 等人(2007),0811061-, 110, 2007-2011 和 1011^011-0 等人
(2008)，了.0611 8100110111.，6-？油中，描述了在細胞培養(yǎng)物中和在體內(nèi)的對即-^ 8的抑制。
[0015]在動物研宄中，針對黃腐酚的預防癌癥的作用對其進行了研宄?？梢宰C實的是，在三種不同的腫瘤模型中，黃腐酚抑制腫瘤的形成。將人乳腺腫瘤細胞細胞，在 811(1(2005) , 101.他1丨1\ [00(1 1^68.，49，821823 中研宄；似？7 細胞，在等人(2008),^8111:110111111101 1111111311:8 1II811111181:01~71-0(11101:1011 811(1
811^10^6116818 111 131*6881: 0811061~ ^6110^8^1:8, 0611 810(^116111.，6—￠11)3 中石開究)車專染至免疫缺陷的小鼠中并測量腫瘤的生長。如在(^61^8111861 811(1(2005) , 101.^00(1
尺68.,49,821823中所述，每天皮下給藥1000呢/1?黃腐酚后，在一周內(nèi)腫瘤的生長被抑制了 46%，在兩周內(nèi)被抑制了 83%。如在 10111:611~0 等人(2008),^3111:110111111101 1111111311:8111^1 3.1111113^01-7￠^0(11101:1011 811(1 811^10^6116818 111 1316881: 0811061-1:8, 了.0611 810(^6111.,6-1)1113中所述，每天給藥于飲用水中的4 - 611^/1?黃腐酸之后，腫瘤的生長被抑制了 35%，然而這一結(jié)果不能在統(tǒng)計學上在95%的水平驗證。如在八1131111等人
(2006), ^828 了.，20，527-529中所述，將人卡波西肉瘤的細胞￠3-111)轉(zhuǎn)染至免疫缺陷的小鼠中并用約1.黃腐酚治療23天；腫瘤的生長被抑制了 68%。
[0016]由111*811(18 等人(2000),(^11061 [61:1:.，149，2 1-29 ；0161:2 等人(2005), 0116111^68.1^1681., 18, 1296-1305等人(2007),1111^1:1^68.,632,1-8 51(80 等人 0008)，，I5，216-220 和？1已281~ 等人(^0(^),1^011(301 IIIVI廿0，22，318-327進行的抗誘變/抗基因毒性的研宄描述了黃腐酚的抗誘變和抗基因毒性活性。在培養(yǎng)物中或大鼠肝中的細胞用黃腐酚預孵育，隨后用形成自由基的基因毒性或癌癥產(chǎn)生的物質(zhì)進行處理。在所謂的如168試驗(用于在細菌培養(yǎng)物中的誘變損害的試驗)和在彗星試驗((^011161: ￡18837，描述基因毒性物質(zhì)引起的0嫩損傷的試驗)中，黃腐酸均可抑制損害達100%，這取決于在0.01至10 之間的劑量。
[0017]黃腐酸發(fā)揮對抗微生物的作用(061^1:11(2003),01611^1151:011.81111.(10^70), 51, 1237-1240 ^110^01(1 # 人(2004),40^11^1 尺68.，61，57-62 ；
(2004) , ^111:1^11-81 尺68., 64, 189-194 ；？1~011011 (2005) , ^111:1111101-013.01611101:1161-., 55, 883~887 ；^11611 (2007), ^1^11 018., 51, 21-26) 0 由 111^11(13 等人(2000),0:11? 161:^3 018^08., 28, 1297-1302 和等人(2005), ^111:1111101-013.^61110^^61-.，55，883-887進行的研宄描述了對產(chǎn)生瘧疾的4種不同的瘧原蟲的菌株的效應，由八11611 (2007),^1311 018.，51，21-26進行的研宄給出了對抗球蟲作用的描述，球蟲是主要寄居在家畜的胃腸道中的寄生蟲。黃腐酚在體外用作對抗(人免疫缺陷病毒)(胃卿等人(2004),^^11-81尺68.，64，189-194)3^^8^1^(牛病毒性腹瀉病毒)，^-1和2 (單純性皰瘆病毒)和對抗(巨細胞病毒)等人(2004)，八1^411^1尺68.,61,57-62)的抗病毒劑。
[0018]骨的穩(wěn)定性取決于骨形成細胞(成骨細胞)和骨再吸收細胞(破骨細胞)之間的平衡。如果破骨細胞的活性是按比例增大的，則發(fā)生骨質(zhì)疏松癥?？赡艿氖窃隗w外顯示，1 —濃度的黃腐酚將骨的再吸收抑制了 35%，10 的濃度將骨的吸收抑制了 94% (10^6等人(1997)，810801.0101:60111101.，61，158-159〉。另一項研宄等人(2005), X 8^61-01(1 8100116111.1()1.8101.，96，387-399)描述了破骨細胞的活性。
[0019]在代謝綜合征的背景中二?；视鸵阴＾D(zhuǎn)移酶(0(^1)表示一種在細胞中對于甘油三醋的形成和積累而言是重要的酶。了處社；！等人(1997)，^117^00116111181:1-7, 46，683-687和018218(^1等人(2004),見11廿.，134，13401346進行的研宄顯示黃腐酚在體外對該酶的抑制；^023冊等人(2005)810(:116111.8101)1178.068.001111111111.，336，754-761 報道的研宄能夠檢測小鼠中甘油三酯和血漿葡萄糖水平的降低。
[0020]黃腐酚在大鼠中口服應用后吸收差，在糞便中很大程度上保持未改變
(八乂111已等人(2004),10^011181:0^.301.,42,378-382 41:6^6118(2004),91171^001161111865, 1317-1330 ；^118^6 (2005), 101.^11^.1^00(1 1^68., 49, 868-873)；在體外其與細胞溶質(zhì)蛋白結(jié)合03卿等人(2007)，101.耐!'.1^00(1尺68.，51，872-879)導致在體外(打匕狀0^0001)，冊83 匕憂.，仞1，252-256 ；肋6？6！'等人 00(^),101.恥釷.000(1尺68.，49，851-856 ^1111 等人(2006)，見社？抓土，69，1522-1524)和體內(nèi)(^一乂一仙(2004)，^117^00116111181:1-7, 65, 1317-1330)葡萄糖苷酸化然而，特征為代謝物寬泛的多樣性的類便(^00^311(1611 等人(2004), ^117^00116111181:1-7, 65，561-570)，也可從腸的微生物活動產(chǎn)生。在大鼠中腸內(nèi)菌群自身未受影響(他仙!^等人(2005) ,101.如廿100(1尺68.，49，868-873)。
[0021]持續(xù)4周的黃腐酚于飲用水中的口服應用(5^ 10—41，隨意，約對應于281^/1^/天)未顯示對雌性(:311-小鼠健康的不利影響。體重的發(fā)展和器官的外觀、血液病學臨床參數(shù)、肝酶值和葡萄糖代謝的參數(shù)都保持未受黃腐酚影響等人(2005),?
19，103-107)。在對大鼠的研宄中，100呢八8黃腐酸于飲用水中每天給藥達4周，500呢八8混合到飼料中，1000呢八8經(jīng)咽管施用。除了在高劑量組(50011^/1^/天和10001118/1^/天)中由于糖原的分解導致肝重量的降低外，未檢測到毒性效應￠111880118等人(2005)，101.如廿.[00(1 ^8.，49，861-867)。因為黃腐酚特征在于抗雌激素活性，研宄聚焦于是否大鼠生殖力出現(xiàn)損傷。將所述動物用飲用水中的100^/1^/天黃腐酚治療4周，隨后交配。無論是對雌性動物還是對雄性動物進行預處理對生育力或哺乳都不具有任何影響(111188011? 等人(2005)，1()1.他1七1'- ^00(1 尺68.，49，861-867)。
[0022]黃腐酚的活性譜的極其多面性是驚人的。例如，其在啟動階段和促生和進展階段抑制致癌機制?？寡趸涂寡滋匦跃腿缤勾萍に鼗钚浴毎鲋车囊种?、細胞凋亡的誘導和血管發(fā)生的抑制一樣重要。所有這些特性最初在體外發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在也已在動物實驗中在體內(nèi)檢測到。
[0023]在小鼠和大鼠中用高達1001^/4/天口服劑量進行的急性和亞慢性毒性(4周)研宄沒有顯示毒性的跡象。每日以超過500呢/1?黃腐酚給藥后大鼠肝中的糖原分解可容易地由顯著增加的能量需求在大量的外源性物質(zhì)的代謝中達到頂峰來說明。應強調(diào)的是，給予所述高的濃度僅僅是為了測試可能的毒性。最近的研宄呈現(xiàn)了用一位數(shù)呢/4的劑量得到的癌癥預防效應。
[0024]因為在嚙齒動物和人類中致癌機制是相當?shù)?這是由于兩者的代謝作用非常相似)，許多研宄都用重組人酶、在培養(yǎng)物中的人體細胞或用在免疫缺陷小鼠中的人體細胞進行，類似的結(jié)果也可以預期用于人類。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0025]本文描述的發(fā)明基于這樣的主要目的:提供一種方法，通過所述方法可增強黃腐酚對人和/或動物的一種、幾種或所有的健康促進效應。
[0026]黃腐酸(下文也稱為題)，蛇麻草(1101))的異戊二稀基黃酮類化合物(多酚)，在蛇麻草球果010？ 00116)的蛇麻素腺體中發(fā)現(xiàn)。蛇麻草中XX的含量取決于蛇麻草種類而在0.1和1%之間變化。具有高含量的題的蛇麻草種類通常包含高比例的苦味物質(zhì)。
[0027]蛇麻草產(chǎn)品可分為生的蛇麻草、蛇麻草球團(1361160和蛇麻草提取物。因為題在蛇麻草球果的蛇麻素腺體中發(fā)現(xiàn)，蛇麻草球團通常顯示了與0 -酸聚集對應的高含量的XX。蛇麻草提取物可通過用(?和/或乙醇提取來獲得。常規(guī)地，富含XX的產(chǎn)物通過將兩種提取方法組合來生產(chǎn)。取決于生產(chǎn)方法，達到的XX含量在8和99 %之間。富含XX的蛇麻草提取物和包含題的飲料的生產(chǎn)描述于例如專利02 19939350、02 10256031、02 10240065和 2？ 1431385 中。
[0028]在釀造過程中XX是相對不穩(wěn)定的，由于其有限的溶解度，主要經(jīng)由殘渣(廿油〉、酵母，通過過濾和穩(wěn)定化而沉淀。此外，XX被異構(gòu)化為也有正性效應的異XX，然而與XX相比程度是相當?shù)偷?。在大多?shù)情況中采用常規(guī)方法在最終的啤酒中獲得少于0.208/1 XX。在一些烈啤酒或波特型黑啤酒(￠101^61 1:7？613661-)中發(fā)現(xiàn)XX的含量高達1.211^/
1XX'等人，81?麗611: 2003) 0采用特定的釀造方法(其應用了晚加酒花(1^1:6匕0卯丨叩)和麥芽汁的快速冷卻)，可以增加未過濾淡色啤酒中題的含量(02 102 56 166)。
[0029]代表 申請人:所進行的早期內(nèi)部研宄(其聚焦于不同于本申請所述主題的【技術(shù)領(lǐng)域】)已經(jīng)顯示可溶性烘烤物質(zhì)似乎能夠吸收或結(jié)合題，因此顯然將其保持在溶液中，這導致蛇麻草提取物中XX高得多的收率。在本文上下文中，提供了從谷物、谷物麥芽、咖啡或可可的烘烤產(chǎn)品和包含XX的蛇麻草提取物中生產(chǎn)包含XX的烘烤的提取物的方法。包含XX的蛇麻草提取物特征在于特別高含量的XX。由于該烘烤的提取物的使用，可獲得依照例如德國啤酒純度法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有顯著增加含量的題的啤酒(參考2？ 1 761 24581)。此外，由于釀造方法的改進，XX向異XX的異構(gòu)化在很大程度上被抑制。因此，可以增加XX的量而不會使得啤酒變成例如不愉悅的苦味。此外，加入通常導致XX含量的相對降低的穩(wěn)定劑是可能的。
[0030]為了利用XX的健康促進效應也期望高含量的XX，首先預料的是，將XX結(jié)合和/或吸收至烘烤的物質(zhì)將對XX的有益活性是有害的。
[0031]然而，進一步的隨后研宄(直接將含有XX的烘烤的提取物的活性與純的XX的活性進行比較)現(xiàn)在出人意料地顯示，含有烘烤的提取物和XX的組合物甚至比純的XX更有效。因此，烘烤的物質(zhì)與XX的相互作用似乎不僅促進了提取物中XX的更高收率，而且另外它們似乎增強XX的有益活性。
[0032]因此，上述主要目的通過包含黃腐酚〈X⑷的組合物、優(yōu)選藥物組合物得到了滿足，所述組合物中黃腐酚優(yōu)選以治療有效量存在，所述組合物
[0033](1)用于治療和丨或預防癌癥，和丨或
[0034](11)用于治療和丨或預防骨質(zhì)疏松癥，和丨或
[0035](111)用于治療和/或預防代謝綜合征，和/或
[0036](1^)用于治療和丨或預防糖尿病，和丨或
[0037]⑷用于治療和丨或預防心血管疾病，和丨或
[0038](^!)用作抗氧化劑，和丨或
[0039](^11)用作解毒劑，優(yōu)選用作致癌物解毒酶誘導劑，和/或
[0040]抑制前致癌物的代謝活化，和/或
[0041](1^)用作抗誘變劑和/或抗基因毒性劑，和/或
[0042](^)用作抗雌激素劑和/或雌激素劑，和/或
[0043](^!)誘導細胞凋亡，和/或
[0044](^11)用作抗血管生成劑，和/或
[0045](411)用作抗炎劑，和/或
[0046]抑制即-X 8，和/或
[0047](巧)用作抗微生物劑，和/或
[0048]其中所述組合物包含以下成分或由以下成分組成:(4烘烤的提取物和(幻黃腐酚，優(yōu)選包含黃腐酚的蛇麻草提取物，和/或其中所述組合物可通過混合以下成分得到或通過混合以下成分得到烘烤的提取物和0301或優(yōu)選地包含黃腐酚的蛇麻草提取物。
[0049]“烘烤的提取物”優(yōu)選表示來自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽或谷物的冷的或熱的提取物，包括來自咖啡或可可的熱的或冷的提取物；“谷物麥芽”表示人工地或可控地使其發(fā)芽的谷物。
[0050]“包含XX的蛇麻草提取物”優(yōu)選表示來自蛇麻草的提取物，其在溶劑的輔助下獲得并且顯示出優(yōu)選增加的XX的含量。
[0051]上述研宄指示，與烘烤的物質(zhì)組合時，XX對人類和/或動物健康的有益效應得到了協(xié)同增強。
[0052]不希望被理論束縛，目前假設(shè)烘烤的物質(zhì)和XX之間的相互作用增強了 XX的生物利用度。一方面這意味著更多的題可被身體或細胞吸收。另一方面，對抗代謝性降解的增加的穩(wěn)定性可在觀察到的效果中發(fā)揮作用。因此，烘烤的提取物中的更少量的XX顯示與純的題相比更高的活性。
[0053]本發(fā)明的組合物因此理想地適于治療和預防多樣化范圍的疾病。
[0054]例如，在癌癥的治療和/或預防中，本發(fā)明的組合物可通過多種相互作用(包括抗氧化、抗雌激素或誘導細胞凋亡以及抗血管生成活性)干擾腫瘤發(fā)生、生長和/或增殖。本發(fā)明的組合物對致癌物的增強的解毒作用和對前致癌物的代謝活化的抑制以及抗誘變和/或抗基因毒性活性可有利地用于有效地預防癌癥。
[0055]任何上文提及的效應可同時涉及其他病癥的治療和丨或預防如骨質(zhì)疏松癥或代謝綜合征。
[0056]代謝綜合征包括導致嚴重疾病如心血管疾病和/或糖尿病的寬范圍的病癥。因此代謝綜合征的預防性措施以及早期治療是高度期望的。
[0057]本發(fā)明的組合物也可就其抗炎作用而被應用。在該背景中的有益效應中，觀察到對即-X 8的有效抑制，并允許了在治療和/或預防腎小球性腎炎、動脈硬化、感染性休克、肺纖維化、哮喘和丨或類風濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥事件中的用途。
[0058]本發(fā)明的組合物的進一步的優(yōu)點通過抗微生物活性提供，包括抗病毒、抗細菌以及抗寄生蟲效應。
[0059]在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物中的XX含量為至少1008/1?，優(yōu)選至少201118/1?，優(yōu)選至少501118/1?，特別是至少200呢八8。
[0060]優(yōu)選地，烘烤的提取物的量足以增強，優(yōu)選協(xié)同性增強上述的XX的治療效應。
[0061]由于本發(fā)明的組合物中XX活性的協(xié)同性增強，組合物中已經(jīng)較低的XX的量顯示出有益效應，但是如果期望時所述含量可以增加，因為上述的毒性試驗表明了安全使用。
[0062]本發(fā)明的組合物中的烘烤的提取物優(yōu)選選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物。
[0063]優(yōu)選地，為了生產(chǎn)烘烤的提取物，制備研磨的烘烤產(chǎn)品(例如大麥、小麥、黑麥以及相應的麥芽、咖啡豆或可可豆的烘烤產(chǎn)品)的熱的水性提取物。
[0064]本發(fā)明的組合物優(yōu)選可通過以下方法獲得或通過以下方法獲得，所述方法包括將XX或包含XX的蛇麻草提取物與烘烤的提取物混合的步驟，所述烘烤的提取物選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物。
[0065]本發(fā)明的組合物中的XX可通過合成來提供，例如如1(11111)86和在“!'0七已187111^6818 0？叉8111:110111皿31 ”，了他七？1~0土，2007，70 (9)，1507-9 中所述，或者其可以來自蛇麻草的提取物提供。
[0066]優(yōu)選地，當制備烘烤的提取物時，包含XX的蛇麻草提取物在加熱階段的開始時加入，因為烘烤產(chǎn)品的存在導致了大大高于XX在典型的水溶液中的溶解極限的XX含量。
[0067]在本發(fā)明組合物的優(yōu)選的實施方案中，所用的包含XX的蛇麻草提取物具有范圍為0.5至99% (重量丨重量百分數(shù))的XX的含量。
[0068]本發(fā)明的組合物中XX含量可以是較低的，因為所述有益效應被烘烤的提取物中的烘烤的物質(zhì)協(xié)同性增強。或者，為了預期的應用，如果方便，可使用高度富含題的蛇麻草提取物并且可在得到的組合物中強烈稀釋。
[0069]在另一優(yōu)選的實施方案中，將包含XX的蛇麻草提取物與烘烤的提取物混合后，將得到的混合物濃縮，優(yōu)選通過蒸發(fā)、冷凍干燥或減壓濃縮，得到的干物質(zhì)為40-50% (重量/重量百分數(shù))，特別是47至48 % ^ (重量/重量百分數(shù))。
[0070]取決于預期用途，可將混合物濃縮并隨后在合適的介質(zhì)中稀釋。
[0071]獲得本發(fā)明的組合物或者可得到本發(fā)明的組合物的方法可進一步包括為了溶解XX而將蛇麻草提取物(預)溶解在乙醇中的步驟，優(yōu)選通過加熱、攪動、混合、振搖、超聲處理、應用交流電和/或用分散方式處理來進行。
[0072]任何上文提及的處理可用于增加題在溶液中的量，利于進一步加工并確保在隨后與烘烤的提取物混合時最大量的XX與烘烤的物質(zhì)足夠的相互作用。
[0073]本發(fā)明還涉及烘烤的提取物用于增強，優(yōu)選協(xié)同性增強題的一種或多種治療效應的用途。
[0074]本發(fā)明的用途可增強的治療效應優(yōu)選選自以下的一種、幾種或所有的效應:腫瘤預防效應，抗氧化效應，抗腫瘤增生效應，致癌物解毒效應，抗誘變效應，抗基因毒性效應，抑制前致癌物的代謝活化，抗雌激素效應，雌激素效應，誘導細胞凋亡，抗血管生成效應，抗骨質(zhì)疏松癥效應，抗代謝綜合征效應，抗炎效應，抑制即-X 8，抗病毒效應，抗細菌效應，抗寄生蟲效應。
[0075]在本發(fā)明的用途的優(yōu)選的實施方案中，XX以蛇麻草提取物的形式存在或作為蛇麻草提取物的組分存在。
[0076]在本發(fā)明的用途的另一優(yōu)選的實施方案中，所述烘烤的提取物選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物。
[0077]在本發(fā)明的用途的一個具體的優(yōu)選的實施方案中，烘烤的提取物以及XX或者蛇麻草提取物兩者是藥物組合物的組分。
[0078]對于其中烘烤的提取物以及XX或者蛇麻草提取物是藥物組合物的組分的用途而言，優(yōu)選實現(xiàn)如上述本發(fā)明的用途的背景中的效應和優(yōu)點。
[0079]本發(fā)明還涉及用于增強，優(yōu)選協(xié)同性增強XX的一種或多種治療效應的方法，其中所述方法包括以下步驟:
[0080]-將XX與烘烤的提取物混合，所述烘烤的提取物優(yōu)選選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物，
[0081]條件是XX是純的XX，或合成生產(chǎn)的XX和/或不是衍生自蛇麻草。
[0082]純的題可以要么合成性生產(chǎn)，要么從蛇麻草提取物純化，從而排除可能干擾本申請所述的增強的有益效應的任何潛在不期望的組分，并且其可用于避免由于其他成分的存在而導致的不期望的副作用。
[0083]本發(fā)明的方法所增強的治療效應與上述用途的背景中提及的那些相同。
[0084]此外，本發(fā)明還涉及生產(chǎn)組合物，優(yōu)選藥物組合物的方法，其中所述方法包括以下步驟:
[0085]-將XX與烘烤的提取物混合，所述烘烤的提取物優(yōu)選選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物，
[0086]條件是XX是純的XX，或合成生產(chǎn)的XX和丨或不是衍生自蛇麻草。
[0087]對于生產(chǎn)組合物的方法，優(yōu)選適用如上所詳細描述的效應和優(yōu)點。
[0088]最后，本發(fā)明還涉及組合物，優(yōu)選藥物組合物，其由以下組分組成或包含以下組分:烘烤的提取物和XX，所述烘烤的提取物優(yōu)選選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物，條件是XX是純的XX，或合成生產(chǎn)的XX和丨或不是衍生自蛇麻草。
[0089]對于本發(fā)明的組合物，優(yōu)選適用如上所詳細描述的組合物、用途和方法背景中相同的效應和優(yōu)點。
[0090]顯然，本申請所述的組合物，特別是本申請所述的藥物組合物可以-取決于預期用途-含有一種或多種其他組分，諸如常規(guī)藥物添加劑，優(yōu)選一種、兩種、三種或更多種可藥用載體和/或稀釋劑，和/或其他成分，特別是一種、兩種、三種或更多種藥用賦形劑。
[0091]可藥用成分可以是例如粘合劑，如天然或合成的聚合物，賦形劑，崩解劑，潤滑劑，表面活性劑，甜味劑和其他調(diào)味劑，包衣材料，防腐劑，染料，增稠劑，佐劑，抗微生物劑和用于各種制劑類型的載體。
[0092]本發(fā)明的優(yōu)選的藥物組合物是口服制劑，它們可以是固體制劑諸如膠囊劑，片劑，丸劑和含片(廿㈨“)，或液體懸浮液制劑；特別優(yōu)選的是凝膠片劑。
[0093]本發(fā)明的藥物組合物可以按照糖漿劑或凝膠劑的形式直接使用，或其可與其他可藥用成分通過以下方式組合:將所述組分混合并任選將它們精細地分配和/或充填到例如由硬明膠或軟明膠組成的膠囊中，和/或壓制成片劑、丸劑或含片，和/或?qū)⑺鼈儜腋≡谝后w介質(zhì)中。在壓制成丸后可施加包衣。
[0094]本發(fā)明還涉及治療和丨或預防選自癌癥、代謝綜合征、糖尿病、心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥中的一種、兩種或所有的疾病的方法，包括給予有需要的受試者如上所述的有效量的藥物組合物的步驟。
[0095]具體而言，本發(fā)明涉及將一種或多種選自以下的效應賦予有需要的受試者的方法:腫瘤預防效應，抗氧化效應，抗腫瘤增生效應，解毒效應，抗誘變效應，抗基因毒性效應，抑制前致癌物的代謝活化，抗雌激素效應，雌激素效應，誘導細胞凋亡，抗血管生成效應，抗骨質(zhì)疏松癥效應，抗代謝綜合征效應，抗炎效應，抑制即-X 8，抗病毒效應，抗菌效應，抗寄生蟲效應，所述方法包括給予所述受試者如上所述的有效量的藥物組合物的步驟。
[0096]對于治療和丨或預防的方法和賦予上文列出的效應的方法，優(yōu)選適用如上文所詳細描述的組合物、用途和方法背景中所述的相同的效應和優(yōu)點。
[0097]實施例1:本申請所述的用于醫(yī)學目的的藥物組合物的制備
[0098]根據(jù)啤酒協(xié)會方法^01^1*688 1116^110(1)將包含1.91?烘烤的大麥麥芽(081-8? (11)，2型，1?.16761'腦皿，8肅)361^)和0.11? ？118611型麥芽的麥芽進行淀粉糖化(11188^1118)并分離麥芽漿(腦也)后，在煮沸烘烤的麥芽期間加入富含題的25^/1的蛇麻草提取物11.81:611161~ 00^611 XX 2.0% )0 分離熱的殘澄并用硅藻土分離后，將包含XX的烘烤的麥芽真空濃縮(200毫巴，約551:)，得到的提取物含量約為50%界/界。糖漿樣提取物(“密度1.25^/1)具有約1320^/^的XX含量。含有XX的烘烤的麥芽提取物可根據(jù)需要直接與任何常規(guī)藥用載體和添加劑混合。
【權(quán)利要求】
1.組合物，優(yōu)選為藥物組合物，其包含黃腐酚(XN)，所述黃腐酚優(yōu)選為治療有效量，所述組合物 (i)用于治療和/或預防癌癥，和/或 (ii)用于治療和/或預防骨質(zhì)疏松癥，和/或 (iii)用于治療和/或預防代謝綜合征，和/或 (iv)用于治療和/或預防糖尿病，和/或 (V)用于治療和/或預防心血管疾病，和/或 (Vi)用作抗氧化劑，和/或 (Vii)用作解毒劑，和/或 (viii)抑制前致癌物的代謝活化，和/或 (?χ)用作抗誘變劑和/或抗基因毒性劑，和/或 (x)用作抗雌激素劑和/或雌激素劑，和/或 (xi)誘導細胞凋亡，和/或 (xii)用作抗血管生成劑，和/或 (xiii)用作抗炎劑，和/或 (xiv)抑制NF-κB，和/或 (xv)用于治療和/或預防感染，特別是用作抗微生物劑， 其中所述組合物包含以下成分或由以下成分組成:(a)烘烤的提取物和(b)XN，優(yōu)選包含XN的蛇麻草提取物，和/或其中所述組合物可通過混合以下成分獲得或通過混合以下成分獲得:(a)烘烤的提取物和(b)XN，或優(yōu)選包含XN的蛇麻草提取物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物中XN的含量為至少10mg/kg，優(yōu)選至少20mg/kg，優(yōu)選至少50mg/kg，優(yōu)選至少200mg/kg，和/或其中所述烘烤的提取物的量足以增強，優(yōu)選協(xié)同性增強XN的一種或多種治療效應。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述烘烤的提取物選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物。
4.前述權(quán)利要求中任一項的組合物，其中所述組合物可通過以下方法獲得或通過以下方法獲得，所述方法包括將XN或優(yōu)選包含XN的蛇麻草提取物與烘烤的提取物混合的步驟，所述烘烤的提取物選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物。
5.權(quán)利要求4的組合物，其中所使用的包含XN的蛇麻草提取物具有范圍為0.5至99%w/w(重量/重量百分數(shù))的XN的含量。
6.權(quán)利要求4或5的組合物，其中在將包含XN的蛇麻草提取物與烘烤的提取物混合后，將得到的混合物濃縮，優(yōu)選通過蒸發(fā)、冷凍干燥或減壓濃縮，得到的干物質(zhì)為40-50 %w/w (重量/重量百分數(shù))，特別是47至48% w/w (重量/重量百分數(shù))。
7.權(quán)利要求4至6中任一項的組合物，其中所述方法進一步包括為了溶解XN而將蛇麻草提取物(預)溶解在乙醇中的步驟，優(yōu)選通過加熱、攪動、混合、振搖、超聲處理、施加交流電和/或用分散方式處理來進行。
8.烘烤的提取物用于增強，優(yōu)選協(xié)同性增強XN的一種或多種治療效應，優(yōu)選如權(quán)利要求I所述的一種、幾種或所有的治療效應的用途。
9.權(quán)利要求8的用途，其中XN以蛇麻草提取物的形式存在或作為蛇麻草提取物的組分存在。
10.權(quán)利要求8或9的用途，其中所述烘烤的提取物選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物。
11.權(quán)利要求8至10中任一項的用途，其中烘烤的提取物以及XN或優(yōu)選蛇麻草提取物兩者是藥物組合物的組分。
12.用于增強，優(yōu)選協(xié)同性增強XN的一種或多種治療效應的方法，其中所述方法包括以下步驟: -將XN與烘烤的提取物混合，所述烘烤的提取物優(yōu)選選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物， 條件是所述XN是純的XN，或合成生產(chǎn)的XN和/或不是衍生自蛇麻草。
13.用于生產(chǎn)組合物，優(yōu)選藥物組合物的方法，其中所述方法包括以下步驟: -將XN與烘烤的提取物混合，所述烘烤的提取物優(yōu)選選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物， 條件是所述XN是純的XN，或合成生產(chǎn)的XN和/或不是衍生自蛇麻草。
14.組合物，優(yōu)選為藥物組合物，其由以下成分組成或包含以下成分:烘烤的提取物和XN,所述烘烤的提取物優(yōu)選選自粗略研磨或未研磨的烘烤的麥芽、谷物、咖啡或可可的冷的或熱的提取物，條件是所述XN是純的XN，或合成生產(chǎn)的XN和/或不是衍生自蛇麻草。
【文檔編號】A61K31/12GK104507463SQ201380039568
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2013年7月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月26日
【發(fā)明者】W.巴克, A.朱爾徹, S.旺德利克 申請人:Ta－Xan股份公司