磷酸二酯酶10的抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新穎的咪唑并[1,2-b]噠嗪和咪唑并[1,2-a]-吡嗪衍生物，其為磷酸二酯酶10(PDE10)抑制劑并且其可用于治療或預(yù)防其中涉及該PDE10酶的神經(jīng)、精神及代謝性障礙。本發(fā)明還針對包含此類化合物的藥物組合物，針對制備此類化合物和組合物的方法，針對此類化合物或藥物組合物用于預(yù)防或治療神經(jīng)、精神及代謝性障礙及疾病的用途。
【專利說明】磷酸二酯酶10的抑制劑 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及新穎的咪唑并[1，2-b]噠嗪和咪唑并[1，2-a]_吡嗪衍生物，其為磷酸 二酯酶IO(PDElO)抑制劑并且其可用于治療或預(yù)防其中涉及該TOElO酶的神經(jīng)、精神及代 謝性障礙。本發(fā)明還針對包含此類化合物的藥物組合物，針對制備此類化合物和組合物的 方法，針對此類化合物或藥物組合物用于預(yù)防或治療神經(jīng)、精神及代謝性障礙及疾病的用 途。

【背景技術(shù)】
[0002] 磷酸二酯酶（PDE)是由21個基因編碼的酶家族并且根據(jù)結(jié)構(gòu)和功能特征細分為 11個不同的家族。這些酶代謝性地使廣泛出現(xiàn)的細胞內(nèi)第二信使失去活性，這些第二信使 有3'，5' -環(huán)腺苷單磷酸（cAMP)和3'，5' -環(huán)鳥苷單磷酸（cGMP)。這兩種信使調(diào)節(jié)多種多樣 的生物過程，包括促炎癥介質(zhì)產(chǎn)生和活動，離子通道功能、肌肉收縮、學(xué)習(xí)、分化、細胞凋亡、 脂肪生成、糖原分解，和葡糖異生。它們通過活化蛋白激酶A(PKA)和蛋白激酶G(PKG)來完 成這些，進而使多種多樣的物質(zhì)磷酸化，這些物質(zhì)包括調(diào)節(jié)無數(shù)生理反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子和離 子通道。在神經(jīng)元中，這包括cAMP和cGMP-依賴性激酶的活化以及隨后蛋白質(zhì)的磷酸化， 這些蛋白質(zhì)的磷酸化涉及突觸傳遞連同神經(jīng)元分化和存活的急性調(diào)節(jié)。cAMP和cGMP的細 胞內(nèi)濃度嚴(yán)格受到環(huán)化酶生物合成速率以及PDE降解速率的調(diào)節(jié)。PDE是通過3' -酯鍵的 催化水解作用使cAMP和cGMP失去活性的水解酶，形成了 5' -單磷酸（方案A)。
[0003]方案A

【權(quán)利要求】
1. 一種具有化學(xué)式（I)的化合物
或其一種立體異構(gòu)形式，其中R1是H并且R2是
或其中R1和R2連同它們附接至其上的碳原子一起形成一個具有以下化學(xué)式的基團
;并且
是一個具有化學(xué)式a)
.的二環(huán)或一個具有化學(xué)式b)
.的二 環(huán)； 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物具有化學(xué)式（I'）
(I'），或其一種立體異構(gòu)形式、或一種鹽或溶劑 化物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物具有化學(xué)式（I"）
(I"），或其一種立體異構(gòu)形式、或一種鹽或溶劑化 物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自下組，該組由以下各項組成
或其一種立體異構(gòu)形式，或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，該化合物選自
具有旋光度[a]= -44. 7。（589nm，c0? 5g/100mL，DMF，20°C);或
具有旋光度[a]= +40. 8。(589nm,c0. 5g/100mL,DMF,20°C)； 或其一種藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
6. -種藥物組合物，該藥物組合物包括一個治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一 項所述的化合物和一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物， 用于用作一種藥劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物或根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物用 于在治療或預(yù)防選自下組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙中使用：精神障礙和病癥，焦慮障礙，運動障 礙，藥物濫用，情緒障礙，神經(jīng)退行性障礙，認知障礙，疼痛，自閉性障礙；以及代謝性障礙。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物或藥物組合物，其中 這些精神障礙和病癥選自下組：精神分裂癥，精神分裂樣障礙，情感性分裂障礙，妄想 障礙，物質(zhì)誘發(fā)的精神障礙，妄想狂類型的人格障礙，以及精神分裂類型的人格障礙； 這些焦慮障礙選自下組:驚恐性障礙，廣場恐怖癥，特殊恐懼癥，社交恐懼癥，強迫性障 礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性應(yīng)激障礙，以及廣泛性焦慮癥； 這些運動障礙選自下組：亨廷頓病，運動障礙，帕金森氏病，下肢不寧綜合征，自發(fā)震 顫，抽動穢語綜合征和其他抽動障礙； 這些物質(zhì)相關(guān)障礙選自下組：酒精濫用，酒精依賴，酒精戒斷，戒酒性譫妄，飲酒導(dǎo)致的 精神障礙，安非他名依賴，安非他名戒斷，可卡因依賴，可卡因戒斷，尼古丁依賴，尼古丁戒 斷，阿片樣物質(zhì)依賴，以及阿片樣物質(zhì)戒斷； 這些情緒障礙選自下組：抑郁癥，躁狂癥，雙相性I型障礙，雙相性II型障礙，循環(huán)情感 性精神障礙，精神抑郁癥，重度抑郁癥，難治性抑郁癥，以及物質(zhì)誘發(fā)型心境障礙； 這些神經(jīng)退行性障礙選自下組：帕金森氏病，亨廷頓病，阿爾茨海默病，多發(fā)梗塞性癡 呆，艾滋病相關(guān)癡呆或額顳癡呆； 這些認知障礙選自下組：譫妄，物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性譫妄，癡呆，阿爾茨海默型的癡呆，血 管性癡呆、歸因于HIV病的癡呆，歸因于顱內(nèi)腫瘤，腦外傷或頭部外傷的癡呆，歸因于卒中 的癡呆，歸因于帕金森氏病的癡呆，歸因于亨廷頓病的癡呆，歸因于皮克病的癡呆，歸因于 克雅氏病的癡呆，歸因于路易體病的癡呆，物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性癡呆，歸因于多病因的癡呆， 未另作規(guī)定的癡呆，輕度認知缺損，與年齡相關(guān)的認知缺損，衰老，失憶性障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激 障礙，智力低下，學(xué)習(xí)障礙，注意力缺陷/多動障礙（ADHD)，以及唐氏綜合征； 疼痛包括急性及慢性狀態(tài)，嚴(yán)重疼痛，頑固性疼痛，神經(jīng)痛以及創(chuàng)傷后疼痛； 這些代謝性障礙選自下組：1型糖尿病，2型糖尿病，X綜合征，葡萄糖耐量降低，空腹 血糖異常，妊娠期糖尿病，青年發(fā)病的成年型糖尿病（MODY)，成人潛伏性自身免疫性糖尿病 (LADA)，與糖尿病相關(guān)的血脂異常，_血糖癥，_膜島素血癥，血脂異常，_二酸甘油醋血癥 以及胰島素耐受性。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物與一種另外的藥學(xué)試劑組合，用于在治 療或預(yù)防如在權(quán)利要求8或9中所列舉的病癥中使用。
11. 一種用于制備如權(quán)利要求6中定義的藥物組合物的方法，其特征在于將一種藥學(xué) 上可接受的載體與一種治療有效量的如在權(quán)利要求1至5中任一項所定義的化合物緊密地 混合。
12. -種產(chǎn)品，包括 (a) 如權(quán)利要求1至5中任一項所定義的化合物；和 (b) -種另外的藥學(xué)試劑， 該產(chǎn)品為一種組合制劑，用于在治療或預(yù)防如權(quán)利要求8或9中所列舉的病癥中同時、 單獨或連續(xù)使用。
13. -種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項所述的化合物的方法，其中R1和R2是 如在權(quán)利要求1至5中任一項所定義的，該方法包括以下步驟
使一種具有化學(xué)式（II)的化合物，其中鹵素表示溴或碘，與硼酸或一種具有化學(xué)式 (III)的化合物，其中R3和R4可以各自獨立地選自氫或(V4烷基或可以一起形成一個具有 化學(xué)式-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH2 -或-C(CH3)2C(CH3) 2 -的二價基團，在一種適合的 催化劑和一種適合的堿的存在下，在一種適合的惰性溶劑中，在加熱下進行反應(yīng)。
14. 一種治療或預(yù)防一種選自下組的中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙的方法：精神障礙和病癥、焦 慮障礙、運動障礙、藥物濫用、情緒障礙、神經(jīng)退行性障礙、認知障礙、疼痛、自閉性障礙；或 代謝性障礙，該方法包括向一個對其有需要的受試者給予一個治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求 1至5中任一項所述的化合物或一個治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中 這些精神障礙和病癥選自下組：精神分裂癥，精神分裂樣障礙，情感性分裂障礙，妄想 障礙，物質(zhì)誘發(fā)的精神障礙，妄想狂類型的人格障礙，以及精神分裂類型的人格障礙； 這些焦慮障礙選自下組:驚恐性障礙，廣場恐怖癥，特殊恐懼癥，社交恐懼癥，強迫性障 礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，急性應(yīng)激障礙，以及廣泛性焦慮癥； 這些運動障礙選自下組：亨廷頓病，運動障礙，帕金森氏病，下肢不寧綜合征，自發(fā)震 顫，抽動穢語綜合征和其他抽動障礙； 這些物質(zhì)相關(guān)障礙選自下組：酒精濫用，酒精依賴，酒精戒斷，戒酒性譫妄，飲酒導(dǎo)致的 精神障礙，安非他名依賴，安非他名戒斷，可卡因依賴，可卡因戒斷，尼古丁依賴，尼古丁戒 斷，阿片樣物質(zhì)依賴，以及阿片樣物質(zhì)戒斷； 這些情緒障礙選自下組：抑郁癥，躁狂癥，雙相性I型障礙，雙相性II型障礙，循環(huán)情感 性精神障礙，精神抑郁癥，重度抑郁癥，難治性抑郁癥，以及物質(zhì)誘發(fā)型心境障礙； 這些神經(jīng)退行性障礙選自下組：帕金森氏病，亨廷頓病，阿爾茨海默病，多發(fā)梗塞性癡 呆，艾滋病相關(guān)癡呆或額顳癡呆； 這些認知障礙選自下組：譫妄，物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性譫妄，癡呆，阿爾茨海默型的癡呆，血 管性癡呆、歸因于HIV病的癡呆，歸因于顱內(nèi)腫瘤，腦外傷或頭部外傷的癡呆，歸因于卒中 的癡呆，歸因于帕金森氏病的癡呆，歸因于亨廷頓病的癡呆，歸因于皮克病的癡呆，歸因于 克雅氏病的癡呆，歸因于路易體病的癡呆，物質(zhì)誘發(fā)的持續(xù)性癡呆，歸因于多病因的癡呆， 未另作規(guī)定的癡呆，輕度認知缺損，與年齡相關(guān)的認知缺損，衰老，失憶性障礙，創(chuàng)傷后應(yīng)激 障礙，智力低下，學(xué)習(xí)障礙，注意力缺陷/多動障礙（ADHD)，以及唐氏綜合征； 疼痛包括急性及慢性狀態(tài)，嚴(yán)重疼痛，頑固性疼痛，神經(jīng)痛以及創(chuàng)傷后疼痛； 這些代謝性障礙選自下組：1型糖尿病，2型糖尿病，X綜合征，葡萄糖耐量降低，空腹 血糖異常，妊娠期糖尿病，青年發(fā)病的成年型糖尿?。∕ODY)，成人潛伏性自身免疫性糖尿病 (LADA)，與糖尿病相關(guān)的血脂異常，_血糖癥，_膜島素血癥，血脂異常，_二酸甘油醋血癥 以及胰島素耐受性。
【文檔編號】A61P25/00GK104411314SQ201380036498
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2013年7月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月9日
【發(fā)明者】L.C.L.勒克勒, J.M.巴托洛梅-內(nèi)布雷達, S.康德-塞德, M.L.M.范戈爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司