治療賽多孢子菌屬感染的方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種治療動(dòng)物中的賽多孢子菌屬(Scedosporium spp.)感染的方法，所述方法包括將有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用到被感染的動(dòng)物的步驟。
【專利說明】治療賽多孢子菌屬感染的方法
[0001] 優(yōu)先權(quán)要求
[0002] 本申請(qǐng)要求于2012年5月30日提交的澳大利亞臨時(shí)專利申請(qǐng)第2012902243號(hào) 的優(yōu)先權(quán)，其公開內(nèi)容通過引用被包括在本文中。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及一種治療動(dòng)物、特別地人類中的賽多孢子菌屬（Scedosporium spp.) 感染的方法。方法包括使用某些取代的硝基苯乙烯化合物。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 賽多孢子菌（Scedosporium)屬由兩種醫(yī)學(xué)上重要的物種組成：尖端賽 多孢子菌（Scedosporium apiospermum)(以及其有性型或性狀態(tài)波氏假阿利什菌 (Pseudallescheria boydii))和多育賽多抱子菌（Scedosporium prolificans)(原名 膨脹賽多孢子菌（S. inflatum))。尖端賽多孢子菌（S. apsiopermum)/波氏假阿利什菌 (P. boydii)和多育賽多孢子菌是存在于土壤、污水、以及污染水中的普遍存在的絲狀真菌。 賽多孢子菌病代表由賽多孢子菌屬試劑引起的廣譜的臨床疾病。這些真菌可以是先前損壞 的肺支氣管樹（如在舊的肺結(jié)核病例、囊胞性纖維癥、或任何病原學(xué)的支氣管擴(kuò)張肺中）的 入侵者（colonizer)。由這些有機(jī)體引起的感染可以被局部化、延伸到周圍組織中（深度延 伸）、或散播（血源性地）到遠(yuǎn)隔器官。由這些真菌引起的疾病的范圍是廣泛的，這在從呼 吸道的短暫入侵到異常氣道的腐生損害、過敏性支氣管肺反應(yīng)、侵入性局部疾病、以及偶而 散播性疾病的范圍中。這些感染包括：皮膚以及軟組織感染，伴隨著延伸到肌腱、韌帶、以及 骨（足分支菌?。荒摱拘躁P(guān)節(jié)炎；骨髓炎；淋巴皮膚綜合癥；肺炎；心內(nèi)膜炎；腹膜炎；腦 膜腦炎；腦膜炎；腦膿腫；腮腺炎；甲狀腺膿腫；耳真菌??；竇炎；角膜炎；脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜炎； 以及眼內(nèi)炎。疾病的散播形式最常見于免疫低下的患者；然而，甚至在具有免疫能力的個(gè)人 中，已經(jīng)報(bào)道過散播性疾病的病例。
[0006] 賽多孢子菌屬漸增地被認(rèn)為是免疫低下的患者中有抗性的威脅生命的感染的原 因。賽多孢子菌屬還引起廣譜的狀況，包括足分支菌病、腐生損害以及氣道的侵入、竇肺感 染、肺外局部化感染、以及散播性感染。侵入性賽多孢子菌感染還與在接近溺死的事故之后 的中樞神經(jīng)感染有關(guān)。最常見的感染位點(diǎn)是肺、鼻竇、骨、關(guān)節(jié)、眼、以及腦。尖端賽多孢子 菌和多育賽多孢子菌是此屬中兩種主要的醫(yī)學(xué)上重要的物種。波氏假阿利什菌，即尖端賽 多孢子菌（S. apiospermum)的有性型通過閉囊殼的存在被確認(rèn)。分子分類學(xué)的最近的進(jìn)展 已經(jīng)推進(jìn)對(duì)賽多孢子菌（Scedosporium)屬的理解并且已經(jīng)證明比迄今為止確認(rèn)的更廣泛 的范圍的物種。對(duì)賽多孢子菌屬的發(fā)病學(xué)的研宄和對(duì)賽多孢子菌屬的免疫應(yīng)答的研宄強(qiáng)調(diào) 先天的宿主防御在保護(hù)以免受這些有機(jī)體中的重要性。由患者和動(dòng)物中的尖端賽多孢子菌 和波氏假阿利什菌引起的感染可以對(duì)抗真菌的三唑應(yīng)答。相比之下，由多育賽多孢子菌引 起的感染很少對(duì)單獨(dú)的醫(yī)學(xué)療法應(yīng)答。對(duì)于由多育賽多孢子菌引起的感染，手術(shù)和免疫抑 制的逆轉(zhuǎn)可能是唯一有效的治療選擇。
[0007] WO 02/102789公開對(duì)某個(gè)范圍的微生物具有抗微生物活性的大量的取代的硝基 苯乙烯化合物，其公開內(nèi)容通過引用并入本文。現(xiàn)在，本發(fā)明人已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)這些取代的 硝基苯乙烯化合物中的某些對(duì)賽多孢子菌屬具有優(yōu)良的活性。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明提供治療動(dòng)物中的賽多孢子菌屬感染的方法，所述方法包括將有效量的式 I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用到被感染的動(dòng)物的步驟。
【權(quán)利要求】
1. 本發(fā)明提供一種治療動(dòng)物中的賽多孢子菌屬（Scedosporium spp.)感染的方法，所 述方法包括將有效量的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽施用到被感染的動(dòng)物的步驟，
其中 X和Y是相同的或不同的，并且各自是選自由〇、N、以及S組成的組的雜原子； ^是雙鍵或單鍵，這取決于所述雜原子X和Y ; 札到R5是相同的或不同的并且選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、鹵素、鹵代烷基、鹵代 烯基、齒代炔基、齒代芳基、羥基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、芐氧基、齒代烷氧基、齒代烯氧 基、鹵代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基雜環(huán)基、氨基、烷基氨 基、^燒基氣基、條基氣基、塊基氣基、芳基氣基、^芳基氣基、節(jié)基氣基、^節(jié)基氣基、醜基、 烯基?；⑷不；?、芳基酰基、酰胺基、二?；被ⅤＱ趸?、烷基磺酰氧基、芳基次磺酰氧 基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、齒代雜環(huán)基、烷基次磺?；?、芳基次磺酰基、烷氧羰基、芳 氧幾基、疏基、燒基硫代、芳基硫代、醜基硫代或含憐化合物；并且 1?6和R 7是相同的或不同的，并且選自氛、燒基、條基、塊基、芳基、齒素、齒代燒基、齒代 烯基、齒代炔基、齒代芳基、羥基、烷氧基、烯氧基、芳氧基、芐氧基、齒代烷氧基、齒代烯氧 基、鹵代芳氧基、硝基、硝基烷基、硝基烯基、硝基炔基、硝基芳基、硝基雜環(huán)基、氨基、烷基氨 基、^燒基氣基、條基氣基、塊基氣基、芳基氣基、^芳基氣基、節(jié)基氣基、^節(jié)基氣基、醜基、 烯基?；?、炔基?；?、芳基?；?、酰胺基、二?；被ⅤＱ趸?、烷基磺酰氧基、芳基次磺酰氧 基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、齒代雜環(huán)基、烷基次磺?；?、芳基次磺?；?、烷氧羰基、芳 氧羰基、巰基、烷基硫代、芳基硫代、?；虼蚝谆衔铮虍?dāng)存在雙鍵時(shí)&和R 7中的一 個(gè)不存在。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中X和Y兩者皆是0。
3. 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的方法，其中R JP R 2是相同的或不同的并且選自 氫、輕基、鹵素或任選取代的Cp6燒基。
4. 如權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)所述的方法，其中R 3到R5是相同的或不同的并且選自 氛、輕基、齒素、硝基、Cp6燒氧基或任選取代的C i_6燒基。
5. 如權(quán)利要求1到4中任一項(xiàng)所述的方法，其中X、Y、^、R6以及R 7如權(quán)利要求1中所 定義；&和R 2是相同的或不同的并且選自氫、羥基、Cl、Br、以及C η烷基；并且R 3到R 5是 相同的或不同的并且選自氫、羥基、Cl、Br、硝基、CV4烷氧基或C η烷基。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是3,4-亞甲二氧基-β-甲基-β-硝基 苯乙烯。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物是3，4_亞甲二氧基-β-硝基苯乙烯。
8. 如權(quán)利要求1到7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述化合物與選自由以下組成的組的 至少一種其他活性物組合施用：兩性霉素 Β、氟康唑、伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑、特比萘 芬以及其他烯丙胺類、灰黃霉素、苯甲酸、環(huán)吡酮、5-氟胞嘧啶、十一烯酸、結(jié)晶紫、托萘酯、 制霉菌素、克霉唑以及其他咪唑類、阿莫羅芬、以及卡泊芬凈以及其他棘白菌素類。
9. 如權(quán)利要求1到8中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述動(dòng)物是人類。
10. 如權(quán)利要求1到9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述感染由多育賽多孢子菌 (S.prolificans)或尖端賽多抱子菌（S.apiospermum)引起。
11. 如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述感染由多育賽多孢子菌引起。
【文檔編號(hào)】A61K31/36GK104519882SQ201380029050
【公開日】2015年4月15日 申請(qǐng)日期:2013年5月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月30日
【發(fā)明者】朱莉·菲利普斯, 塔尼亞·索雷爾, 莎倫·陳 申請(qǐng)人:拜歐戴姆有限公司