雜環(huán)化合物和它們的使用方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及適用于拮抗血管緊張素II2型(AT2)受體的雜環(huán)化合物。更具體來說，本發(fā)明涉及哌啶化合物、含有它們的組合物以及它們在治療或預(yù)防與AT2受體功能相關(guān)的病癥或疾病的方法中的用途，所述病癥或疾病包括神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、與神經(jīng)元超敏性相關(guān)的病狀、神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損、細(xì)胞增殖病癥、與骨再吸收與骨形成之間的不平衡相關(guān)的病癥和與神經(jīng)再生異常相關(guān)的病癥。
【專利說明】雜環(huán)化合物和它們的使用方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明大體上涉及適用于拮抗血管緊張素 II 2型（AT2)受體的化合物。更具體 來說，本發(fā)明涉及式（I)雜環(huán)化合物和它們作為AT2受體拮抗劑的用途。描述包含所述化 合物的藥物組合物和它們在調(diào)節(jié)々!^受體方面及在需要調(diào)節(jié)AT 2受體的療法中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 盡管自1980年代開始就已知AT2受體，但關(guān)于它的生物功能的了解卻比血管緊張 素 II 1型（AT1)受體要少得多，已研究所述血管緊張素 II 1型受體對(duì)血管收縮、醛固酮釋 放及心血管生長的功能性影響[Wexler等，1996]。然而，更新近地，AT2受體已牽涉于神經(jīng) 元組織的分化和再生[Steckelings等，2005 ;Chakrabarty等，2008]、細(xì)胞增殖和血管生 成[Clere等，2010]以及骨質(zhì)的維持[Izu等，2009]中。
[0004] 々!^受體拮抗劑新近也已與對(duì)疼痛，特別是炎癥性疼痛[W02007/106938]和神 經(jīng)病變性疼痛[W0 2006/066361]的治療相關(guān)聯(lián)，所述疼痛是難以治療或減輕的兩種類型 的疼痛。神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損也與神經(jīng)損傷相關(guān)且已牽涉于外周神經(jīng)病變、腕管綜合征、 尺骨神經(jīng)病變、吉蘭-巴雷綜合征（Guillian-Barr6 Syndrome)、面肩胛肱骨肌肉萎縮 (fascioscapulohumeral muscular dystrophy)和椎間盤突出中。神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損可導(dǎo) 致反射反應(yīng)削弱和外周感覺改變，如感覺異常以及在一些情況下疼痛，且AT2受體拮抗劑已 顯示會(huì)恢復(fù)神經(jīng)傳導(dǎo)速度[W02011/088504]。
[0005] 盡管存在有效治療傷害感受性疼痛的療法，但炎癥性疼痛和神經(jīng)病變性疼痛常對(duì) 這些療法具有抗性。此外，神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損和難以治療的 其它類型的疼痛的當(dāng)前療法具有嚴(yán)重副作用，例如認(rèn)知變化、鎮(zhèn)靜、惡心以及在麻醉藥物的 情況下耐受性和依賴性。對(duì)治療或預(yù)防神經(jīng)病變性疼痛、炎癥性疼痛、神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損和 當(dāng)前難以治療的其它疼痛病狀的其它療法存在需要。
[0006] 細(xì)胞增殖和血管生成是正常組織中的重要生物功能。然而，細(xì)胞增殖和血管生成 不受控制可導(dǎo)致腫瘤和其它增生性病癥。盡管存在一些可用于腫瘤的有效化學(xué)療法，但 許多化學(xué)療法產(chǎn)生不合意的副作用及/或?qū)φ＜?xì)胞具有較高毒性。需要用于以受控方 式降低或防止異常細(xì)胞增殖的其它療法且AT2受體拮抗劑已顯示具有抗增生活性[Clere 等，2010]。
[0007] 骨質(zhì)疏松是年長群體中的一個(gè)顯著問題，尤其是在絕經(jīng)后女性中。用于骨質(zhì)疏松 的當(dāng)前療法依賴鈣補(bǔ)充。然而，對(duì)骨形成和骨再吸收的控制是復(fù)雜的且需要用于改善骨質(zhì) 的其它療法，且々!^受體拮抗劑已顯示會(huì)增加骨質(zhì)[Izu等，2009]。
[0008] AT2受體在調(diào)節(jié)神經(jīng)元外生長方面的作用以及AT2受體拮抗劑對(duì)降低神經(jīng)元外 生長的相關(guān)影響指示AT2受體拮抗劑可為特征在于神經(jīng)再生異常的疾病中的適用治療劑 [Chakrabarty 等，2008]。
[0009] 本發(fā)明部分地基于發(fā)現(xiàn)具有AT2受體拮抗劑活性的雜環(huán)氮雜環(huán)丁烷和吡咯烷化合 物。
[0010] 發(fā)明概述
[0011] 在本發(fā)明的第一方面，提供一種式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0012]
【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
其中R1 是-C( = 0)CHR6R7、-C( = 0)NR6R7、-C( = 0)CH2CHR6R7、-C( = 0)CH=CR6R7、-C(=S)CHR6R7^-C( =S)NR6R7^-C( =S)CH2CHR6R7^-C( =S)CH=CR6R7^-C( =NR8)CHR6R7^-C(= NR8)NR6R7、_C( =NR8)CH2CHR6R7矛P_C( =NR8)CH=CR6R7; R2是-Cη烷基、-C2_6烯基、-C2_6炔基、-OR8、-SR8、-N(R8)2、-C( = 0)R8、-C(= 0)N(R8)2、-N(R8)C( = 0)R8、-N(R8)C( = 0)N(R8)2、-N(R8)SO2R8'-SO2N(R8)2' -N(R8) SO2N(R8) 2、-W-環(huán)烷基、-W-環(huán)烯基、-W-芳基、-W-雜環(huán)基、-W-雜芳基、-W-Z-W-環(huán)烷 基、-W-Z-W-環(huán)烯基、-W-Z-W-芳基、-W-Z-W-雜環(huán)基或-W-Z-W-雜芳基、=CH-C( = 0)-J-R1C1、 =CHC( = 0)Nh-J-Ric^-OcH2CHR1ciCH2R1?或-OCH2C(Riq) =CHR10; RlPR3b中的一者是氫且另一者是羧酸、-CH2C02H、-C( = 0)NH2、-CH2C( = 0)NH2、-CN、-CH2CN、-C( = 0)C( = 0)0H、-CH20H、羧酸生物電子等排體或-CH2-羧酸生物電子 等排體； R4是氫*、_CK燒基、-C2_6稀基、-C2_6塊基、-0R8、-SR8、-N(R8)2、-C( = 0)R8、-C(= 0)N(R8)2、-N(R8)C( = 0)R8、-N(R8)C( = 0)N(R8)2、-N(R8)SO2R8'-SO2N(R8)2' -N(R8) SO2N(R8) 2、-W-環(huán)烷基、-W-環(huán)烯基、-W-芳基、-W-雜環(huán)基、-W-雜芳基、-W-Z-W-環(huán)烷 基、-W-Z-W-環(huán)烯基、-W-Z-W-芳基、-W-Z-W-雜環(huán)基或-W-Z-W-雜芳基、=CH-C( = 0)-J-R1C1、 =CHC( = 0)NH-J-R' -OcH2CHRiqCH2Rici或-OCH2C(Riq) =CHRici或R4和R2-起形成選自以 下的任選被一個(gè)或多個(gè)R5取代的稠合雜環(huán)基或雜芳基環(huán)系統(tǒng)引哚基、吡啶基、嘧啶基、哌 啶基、吡唑基、噠嗪基、吲唑基、苯并二氫呋喃基、呋喃基、苯并呋喃基、苯并二氧雜環(huán)己烷 基、苯并-氧雜環(huán)己稀苯、四氧咲喃基、苯并四氧咲喃基、苯硫基、四氧苯硫基、批略燒基、批 咯啉基、吡咯基、1，3-二氧雜戊環(huán)烷基、吡唑啉基、噻唑基、吡喃基、二氧雜環(huán)己烷基、哌嗪 基、吡嗪基、1，3-噁嗪基、1，4-噁嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、異苯并呋喃基、苯并苯硫基、吲 哚啉基、苯并咪唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉 基、喹喔啉基、萘啶基、咔唑基、咕噸基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、啡噁嗪基、氮雜簞基、氧 雜:?基和硫雜節(jié)基； R5選自-Cη烷基、-C2_6烯基、-C2_6炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CK亞 烷基R1(l、-C2_6亞烯基R1(1、-C2_6亞炔基R1(1、-OCF3、-OCHF2、-OR9、NHR9、-OC1-J5亞烷基R1(1、-0C2_6 亞烯基Rici、-0C2_6亞炔基R1(1、-SO2NHR9、-NHSO2R9、-NHC( = 0)NHR9、-NHC( = 0)OR9、-CH(OH) CH(OH)R9、鹵素、-CF3、CHF2、-CH2F或-CN; R6和R7獨(dú)立地是氫、-CK烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-CH2芳基、-CH2 環(huán)烷基、_〇12環(huán)烯基、-CH2雜環(huán)基或-CH2雜芳基；前提是R6和R7不都是氫； R8是氫、-Cη烷基、-C2_8烯基、-C2_8炔基、芳基或-Ci_8亞烷基芳基、-C2_8亞烯基芳 基、-c2_8亞炔基芳基、-C卜8亞烷基環(huán)烷基、-C卜8亞烷基環(huán)烯基、-C卜8亞烷基雜環(huán)基、-C卜8亞 烷基雜芳基、-CV8亞烷基CF3、-c2_8亞烯基環(huán)烷基、-C2_8亞烯基環(huán)烯基、-C2_8亞烯基雜環(huán) 基、-c2_8亞烯基雜環(huán)基、-C2_8亞烯基CF3、-c2_8亞炔基環(huán)烷基、-C2_8亞炔基環(huán)烯基、-C2_8亞 炔基雜環(huán)基、-C2_8亞炔基雜芳基和C2_8亞炔基CF3; R9是-Cη烷基、-C2_6烯基、-C2_6炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、芳基環(huán)烷 基_、芳基環(huán)烯基_、芳基芳基_、芳基雜環(huán)基-或芳基雜芳基-; W是共價(jià)鍵、-0-、-s-、-so-、-SO2- -N(R8)-、-c( = 0)-、-N(R8)C( = 0)-、-c( = 0)N(R8) 亞燒基-、_C2_4亞稀基-、_C2_4亞塊基-、_CP3亞燒基QCη亞燒基-、-QC亞燒 基-、-QC2_4亞稀基-、-QC2_4亞塊基-、_Cη亞燒基Q-、_C2_4亞稀基Q-、_C2_4亞塊基Q--QCη 亞燒基Q_、_QC2_4亞稀基Q-或-0C2_4亞塊基Q-; Q是 _0_、_S_、_S0_、_S02__N(R8)_、_C( = 0)_、_N(R8)C( = 0)_、_C( = 0)N(R8)_， Z是-環(huán)燒基-、-環(huán)烯基-、-芳基-、-雜環(huán)基-或-雜芳基-; J是共價(jià)鍵或-CV6亞烷基_、-C2_6亞烯基-或-C2_6亞炔基，其中所述亞烷基、亞烯基或 亞炔基中的一個(gè)-CH2-基團(tuán)可被-0-、-S-、-S(O)-、-S(O)2--N(R8)-、-C( = 0)-、-C( = 0) NH-或-NHC( = 0)-置換； Rltl是環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基；且 其中各環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基可任選被取代。
2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是-C( = 0)CH(芳基）（芳基）、-C( = 0)CH(芳 基）（環(huán)烷基）、-以=0)01(環(huán)烷基）（環(huán)烷基）、-(：(=0)叭芳基）（芳基）、-(：(=0)叭芳 基）（環(huán)烷基）或_C( = 0)N(環(huán)烷基）（環(huán)烷基）。
3. 如權(quán)利要求2所述的化合物，其中R1是-C( = 0)CH(苯基）（苯基）、-C( = 0)CH(苯 基）（環(huán)己基）、-以=0)01(環(huán)己基）（環(huán)己基）、-(：(=0)叭苯基）（苯基）、-(：(=0)叭苯 基）（環(huán)己基）或_C( = 0)N(環(huán)己基）（環(huán)己基），其中各苯基或環(huán)己基任選被一個(gè)或多個(gè) 選自-Cp3烷基、-OCμ烷基和鹵基的取代基取代。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是-C^烷基、-C2_6烯基、-C2_6 炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)基芳基、-雜環(huán)基CV4亞烷基芳基、-雜 芳基Cp4亞烷基芳基、-Cη亞烷基環(huán)烷基、-Cη亞烷基環(huán)烯基、-Cη亞烷基芳基、-Cη亞 烷基雜環(huán)基、-Cp4亞烷基雜芳基、-C2_4亞烯基環(huán)烷基、-C2_4亞烯基環(huán)烯基、-C2_4亞烯基芳 基、-c2_4亞烯基雜環(huán)基、-C2_4亞烯基雜芳基、-C2_4亞炔基環(huán)烷基、-C2_4亞炔基環(huán)烯基、-C2_4 亞炔基芳基、-c2_4亞炔基雜環(huán)基、-C2_4亞炔基雜芳基、-〇環(huán)烷基、-〇環(huán)烯基、-〇芳基、-〇雜 環(huán)基、-〇雜芳基、_〇(：卜 3亞烷基環(huán)烷基、-OC卜3亞烷基環(huán)烯基、-OC卜3亞烷基芳基、-OC卜3亞烷 基雜環(huán)基、-OC^亞烷基雜芳基、-OC2_3亞烯基環(huán)烷基、-OC2_3亞烯基環(huán)烯基、-OC2_3亞烯基 芳基、-oc2_3亞烯基雜環(huán)基、-oc2_3亞烯基雜芳基、-oc2_3亞炔基環(huán)烷基、-oc2_3亞炔基環(huán)烯 基、-oc2_3亞炔基芳基、-OC2_3亞炔基雜環(huán)基、-OC2_3亞炔基雜芳基、-C卜3亞烷基0環(huán)烷基、-C卜3 亞烷基0環(huán)烯基、-Cp3亞烷基0芳基、-Ci_3亞烷基0雜環(huán)基、-Ci_3亞烷基0雜芳基、-OCU 亞烷基環(huán)烷基芳基、-O芳基0芳基、-O芳基OCV3亞烷基芳基、-NH環(huán)烷基、-NH環(huán)烯基、-NH 芳基、-NH雜環(huán)基、-NH雜芳基、-NHC^亞烷基環(huán)烷基、-NHCi_3亞烷基環(huán)烯基、-NHCi_3亞烷 基芳基、-NHCV3亞烷基雜環(huán)基、-NHCp3亞烷基雜芳基、-NHC2_3亞烯基環(huán)烷基、-NHC2_3亞烯 基環(huán)烯基、-nhc2_3亞烯基芳基、-nhc2_3亞烯基雜環(huán)基、-nhc2_3亞烯基雜芳基、-nhc2_3亞炔 基環(huán)烷基、-nhc2_3亞炔基環(huán)烯基、-nhc2_3亞炔基芳基、-nhc2_3亞炔基雜環(huán)基、-nhc2_3亞炔 基雜芳基、-N(CH3) ((V8烷基）、-N(CH3) (C2_8烯基）、-N(CH3) (C2_8炔基）、-N(CH3) (Ci_3亞烷 基CF3)、-N(CH3) (C2_8烯基CF3)、-N(CH3) (C2_3亞炔基CF3)、-N(CH3)環(huán)烷基、-N(CH3)環(huán)烯 基、-N(CH3)芳基、-N(CH3)雜環(huán)基、-N(CH3)雜芳基、-N(CH3)C1^亞烷基環(huán)烷基、-N(CH3)CV3 亞烷基環(huán)烯基、-N(CH3)CV3亞烷基芳基、-N(CH3)CV3亞烷基雜環(huán)基、-N(CH3)Cp3亞烷基雜芳 基、-N(CH3)C2_3亞烯基環(huán)烷基、-N(CH3)C2_3亞烯基環(huán)烯基、-N(CH3)C2_3亞烯基芳基、-N(CH3) C2_3亞烯基雜環(huán)基、-N(CH3)C2_3亞烯基雜芳基、-N(CH3)C2_3亞炔基環(huán)烷基、-N(CH3)C2_3亞 炔基環(huán)烯基、-N(CH3)CV3亞炔基芳基、-N(CH3)C2_3亞炔基雜環(huán)基、-N(CH3)C2_3亞炔基雜 芳基、-OCH2CH(苯基）CH2(苯基）、-OCH2C(苯基）=CH(苯基）、-CHC( = 0)NHCH2環(huán)烷 基、-CHC( = 0)順〇12環(huán)烯基、-CHC( = 0)NHCH2芳基、-CHC( = 0)NHCH2雜環(huán)基、-CHC(= 0)順〇12雜芳基、-C( = 0)NHC^亞烷基環(huán)烷基、-C( = 0)NHC^亞烷基環(huán)烯基、-C( = 0) NHCV3亞烷基芳基、-C( = 0)NHC1^亞烷基雜環(huán)基、-C( = 0)NHC1^亞烷基雜芳基、-CH2SO2CV3 亞烷基環(huán)烷基、烷基環(huán)烯基、-CH2SO2CV3亞烷基芳基、-CH2SO2CV3亞烷基雜環(huán) 基、-〇12302(^_ 3亞燒基雜芳基、-CH20(^_3亞燒基環(huán)燒基、-CH20(]卜3亞燒基環(huán)稀基、-CH20(]卜3亞 烷基芳基、-CH2OCu亞烷基雜環(huán)基、-CH2OCu亞烷基雜芳基或-NHC( = 0)N(芳基）2，其中各 環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)基和雜芳基任選被取代。
5. 如權(quán)利要求4所述的化合物，其中R2是-CH2苯基、-CH2CH2苯基、-CH2012012苯 基、-OCH2苯基、-OCH2CH2苯基、-OCH2CH2CH2苯基、-CH2CH=CH苯基、-OCH2CH=CH苯 基、-OCH2C三c苯基、-CH2C三c苯基、-CH2OCH2苯基、-CH20苯基、-N(CH3)2-苯基丙 基）、-N(CH3) (3-苯基丙炔-1-基）、-N(CH3)(苯乙基）、-3-苯甲基嗎啉、-N(CH3)(苯 甲基）、-N(CH3) (CH2CξCCH3)、-N(CH3) (CH2CξCCH(CH3)2、-N(CH3) (CH2Cξc-4-氟 苯基）、-N(CH3) (CH2-4-苯基-5-四唑基）、-N(CH3) (CH2-2-苯基-1-環(huán)戊-1-烯 基）、-OCH2Cξc-4-氟苯基、-N(CH3) (CH2CξCCF3)、-N(CH3) (CH2Cξc-C(CH3)3、-3-苯基 哌啶、-N(CH3) (CH2C=C苯基）；芳基或烷基芳基取代的噁唑基，如2-(5-苯基）噁唑基和 2-(5-苯甲基）噁唑基。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3b是氫且R3a 是-C02H、-CH2C02H、-C( = 0)C( = 0)OH、-C( = 0)NH2、-CN、四唑基-C( = 0)NHSO2N(C1-J5烷 基）2、-C( = 0)NHSO2CV6烷基、-C( = 0)NHSO2苯基、-C( = 0)NHSO2CF3-S03H或-PO3H2。
7. 如權(quán)利要求6所述的化合物，其中R33是-CO2H。
8. 如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4是Η。
9. 如權(quán)利要求1至3以及6至8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2和R4-起形成選自 以下的芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)：

其中*指示稠合鍵且R5選自芳基、-Ci_3亞烷基芳基、-O芳基、-OCη亞烷基芳基、-Ci_3 亞烷基〇芳基、-Q-3亞烷基OC卜3亞烷基芳基、-雜環(huán)基、-雜環(huán)基芳基、-雜環(huán)基C卜3亞烷基 芳基、-雜芳基、-雜芳基芳基和-雜芳基Cp3亞烷基芳基。
10. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式（I)化 合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體。
11. 一種治療或預(yù)防受試者的神經(jīng)病變性疼痛的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求 1至9中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. -種治療或預(yù)防受試者的特征在于神經(jīng)元超敏性的病狀的方法，所述方法包括施 用如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
13. -種治療或預(yù)防受試者的炎癥性疼痛的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求1至9 中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14. 一種治療或預(yù)防受試者的神經(jīng)傳導(dǎo)速度受損的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要 求1至9中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15. -種在受試者中產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所 述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
16. -種治療或預(yù)防受試者的細(xì)胞增生性病癥的方法，所述方法包括施用如權(quán)利要求 1至9中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17. -種治療或預(yù)防受試者的與骨再吸收與骨形成之間的不平衡相關(guān)的病癥的方法， 所述方法包括施用如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。
18. -種治療受試者的與神經(jīng)再生異常相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括施用如權(quán)利 要求1至9中任一項(xiàng)所述的式（I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】A61P25/04GK104470930SQ201380016332
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2013年1月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月25日
【發(fā)明者】T·D·姆卡蒂, A·奈勒 申請人:西芬克斯醫(yī)藥有限公司