氮雜環(huán)化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供式(I)的新型經(jīng)取代的氮雜環(huán)化合物，它們的制造及用于治療過(guò)度增生性疾病如癌癥、炎性或變性疾病的用途。
【專利說(shuō)明】氮雜環(huán)化合物發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及一系列新穎的經(jīng)取代的氮雜環(huán)化合物，這些化合物可用于治療哺乳動(dòng)物的過(guò)度增生性疾病如癌癥，以及炎性或變性疾病。本發(fā)明還包括此類化合物在治療哺乳動(dòng)物，尤其人類的過(guò)度增生性、炎性或變性疾病中的用途，以及包含此類化合物的藥物組合物。
[0002]相關(guān)技術(shù)概述
[0003]Wnt蛋白包含一大類的在物種之間高度保守的富含半胱氨酸的分泌配體。目前，三種不同途徑據(jù)信通過(guò)Wnt信號(hào)激活:規(guī)范的Wnt/β-聯(lián)蛋白級(jí)聯(lián)、不規(guī)范的平面細(xì)胞(planar cell)極性途徑和Wnt/Ca2+途徑。這三種途徑中，對(duì)規(guī)范途徑的了解最充分，并具有最聞的癌癥相關(guān)的發(fā)病率。因此，該項(xiàng)目的重點(diǎn)在于規(guī)范Wnt/ β -聯(lián)蛋白/[目號(hào)。
[0004]在規(guī)范途徑中，聯(lián)蛋白是Wnt信號(hào)的關(guān)鍵中介體。在不存在Wnt配體的情況下，蛋白質(zhì)復(fù)合體，其含有Axin、腺瘤性結(jié)腸息肉(APC)、糖原合酶激酶3 β (GSK3 β )和酪蛋白激酶I (CKl)在磷酸化β_聯(lián)蛋白中起作用，并由此使其能夠經(jīng)泛素化而遭到破壞以及被蛋白酶體降解。在Wnt結(jié)合到由七跨膜區(qū)的Frizzled(Fz)族成員、蛇形受體和低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白質(zhì)5/6(LRP5/6)組成的受體復(fù)合體后,Disheveled(Dsh)和Axin被添補(bǔ)到質(zhì)膜。隨后，Axin-APC-GSK3i3復(fù)合體被抑制，未磷酸化的β _聯(lián)蛋白在細(xì)胞質(zhì)中積聚并隨后易位到細(xì)胞核中，在那里其與DNA-結(jié)合T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子(TCF/LEF)族的成員結(jié)合調(diào)節(jié)靶基因表達(dá)。已有描述規(guī)范fct/β-聯(lián)蛋白信號(hào)的許多不同的靶基因(例如c-Myc、Cyclin Dl、VEGF、survivin),其涉及細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移和存活(Logan&Nusse, Annu Rev CellDevB1l.2004 ;20:781_810)。
[0005]該Wnt/β-聯(lián)蛋白信號(hào)級(jí)聯(lián)經(jīng)常在不同腫瘤類型中被過(guò)度激活，并且該途徑的幾種蛋白充當(dāng)致癌基因或腫瘤抑制基因(Giles等人，B1chim B1phys Acta.2003Jun5 ；1653(1):1-24, van Es 等人，Curr Opin Genet Dev.2003Feb ;13 (I): 28-33)。
[0006]最明顯地，腫瘤抑制子APC在所有結(jié)腸癌的接近60%中突變。此外，許多結(jié)腸癌表達(dá)不能被磷酸化并因此穩(wěn)定化的突變?chǔ)?聯(lián)蛋白。此外，已經(jīng)在肝細(xì)胞癌、肺癌和結(jié)腸癌中檢測(cè)到腫瘤抑制基因軸蛋白的功能喪失型突變。
[0007]由此，干擾Wnt/ β -聯(lián)蛋白信號(hào)是一種可以設(shè)想的治療癌癥的策略(在Dihlmann&von Knebel Doeberitz, Int.J.Cancer:113,515 - 524(2005), Luu 等人,CurrCancer Drug Targets.2004Dec ;4 (8): 653-71 中進(jìn)行了回顧)。
[0008]W02010/041054公開(kāi)了一系列作用于Wnt途徑的化學(xué)化合物。
[0009]但是，作為針對(duì)這一途徑的治療尚未商業(yè)化，仍然存在顯著未滿足的醫(yī)療需要，因此必須識(shí)別和開(kāi)發(fā)更有前景的fct通路抑制劑。
[0010]發(fā)明描述
[0011]本發(fā)明的目的是提供可用于治療哺乳動(dòng)物的炎性或過(guò)度增生性疾病如癌癥的新穎的fct途徑抑制劑，所述化合物在其活性與其溶解性、代謝清除和生物利用度特性方面具有優(yōu)異的藥理特性。
[0012]因此，本發(fā)明提供新穎的經(jīng)取代的氮雜環(huán)化合物或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或藥學(xué)上可接受的鹽，其為fct途徑抑制劑，并可用作藥物，尤其在上文和下文中提及的疾病的治療中。
[0013]該化合物由式⑴限定:
[0014]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物，其中
R1 是 H、LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O (LA)、NH (LA)、N (LA) 2，
R2’、R2’’獨(dú)立地為 H、Hal、OH、CN、LA、O (LA)，
R3 是 H、LA、Hal、OH、SH、S (LA)、CN、NO2、NH2、O (LA)、(LA) OCO (LA)、(LA) COO (LA)、NH (LA)、NHCOO (LA)、N (LA)2, (LA) NH2、(LA) NH (LA)、SO2NH2、SO2 (LA)或 L-Cyc2，
R4 是 H、LA、(LA) OH、(LA) NH (R2)、O (LA)、Cyc3,
R5 是 H、LA, R4、R5與它們連接于其上的原子一起可以形成4、5、6或7員雜環(huán)，具有I或2個(gè)雜原子，其任選被R6取代，
R6 是 H、LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O (LA)、NH (LA)、N (LA) 2，
W 是-NR5COR4 或-CON (R4) (R5)， X是N或CH， Y是O或CH2,
Z 是 NH、N (LA)、S、CH2、CH (LA)、C (LA) 2， Cyc1是單核或雙核的、脂族或芳族的、4、5、6、7、8、9或10員的碳環(huán)或雜環(huán)，具有0、1、.2、3或4個(gè)N、0和/或S原子，其可以被一個(gè)或兩個(gè)氧代基團(tuán)取代，其中一個(gè)N原子可以被N+-0—基團(tuán)替代， Cyc2是單核或雙核的、脂族或芳族的、4、5、6、7、8、9或10員碳環(huán)或雜環(huán)，具有0、1、2、3或4個(gè)N、O和/或S原子，其可以被氧代基團(tuán)、S (LA)、SO2 (LA)、N3 > NHCOH、NHCO (LA)、NHCOO (LA)、NHSO2 (LA)、COO (LA)、CONH2、(LA) CONH2、CONH (LA)、L-Cyc3 或 A 單取代，或獨(dú)立地被 LA、Hal、OH、CN、NO2、NH2、O(LA)、NH(LA)、N(LA)2、CO(LA)單取代、二取代、三取代或四取代，并且其中一個(gè)N原子可以被N+-0_基團(tuán)替代， Cyc3是單環(huán)的，脂族或芳族的碳環(huán)或雜環(huán)，具有0、1、2或3個(gè)Ν、Ν+-0_、0和/或S原子和 5 或 6 個(gè)骨架原子，其可以被 LA、Hal、OH、CN、NO2, NH2, O (LA)、S (LA)、NH (LA)、N (LA) 2 單取代或二取代，并且其中一個(gè)N原子可以被N+-0_基團(tuán)替代， L是鍵，或無(wú)支鏈的烷基或烯基連接基，具有1、2或3個(gè)碳原子，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以被羰基替代， LA是無(wú)支鏈的或支鏈的烷基、烯基或炔基，具有1、2、3、4或5個(gè)碳原子，其中一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)H原子可以被Hal替代， A是無(wú)支鏈的或支鏈的烷基或烯基鏈，具有最多25個(gè)非氫原子，其中1、2、3、4、5或6個(gè)CH2基團(tuán)可以被O、S、NH、CO、N (LA)、SO2替代，并且1_7個(gè)H原子可以被Hal替代，并且一個(gè)CH3基團(tuán)可以被OH、NH2或Cyc1替代， Hal 是 F、Cl、Br 或 I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物，其中未更詳細(xì)指定的殘基具有對(duì)式(I)所述的含義，但是其中在子式I中Z 是 H、NCH3、CH2, 在子式2中 W 是-NR5COR4, 在子式3中 W 是-CON (R4) (R5)， 在子式4中 Y是0， 在子式5中 Z 是 H、NCH3、CH2, R4、R5是甲基， 在子式6中 W 是-NR5COR4, R4> R5與它們連接于其上的原子一起形成哌啶-2-酮或吡咯烷-2-酮，
R6 是 H， 在子式7中 W 是-CON (R4) (R5)， R4是甲基，
R5 是 H， 在子式8中 X是N, 在子式9中 W 是-NR5COR4, R4是甲基、羥甲基、叔丁氧基、新戊基， R5是H、甲基、乙基、異丙基、氟甲基， 在子式10中 W 是-NR5COR4, R4、R5是甲基， 在子式11中 X是N,
R1 是 H， 在子式12中 Cyc1是茚滿基、吲哚基、異喹啉基、苯并異噁唑基， 在子式13中Cyc1是苯基，其獨(dú)立地被F、Br、CN、O (LA)、LA單取代、二取代或三取代，在子式14中Cyc1是苯基，其在4-位置處被L-Cyc2取代，在子式15中Cyc1是苯基，其在4-位置處被L-Cyc2取代，并在1-和/或2-位置處被F取代，在子式16中X是N,Y是O，Z 是 H、NCH3、CH2,在子式17中X是N,Y是O，Z 是 NCH3 、CH2,R1 是 H，在子式18中W 是-NR5COR4,X是N,Y是0，Z 是 NCH3、CH2,R1 是 H，Cyc1是苯基，其獨(dú)立地被F、Br、CN、O (LA)、LA單取代、二取代或三取代，在子式19中W 是-NR5COR4,X是N,Y是0，Z 是 NCH3、CH2,R1 是 H，Cyc1是苯基，其在4-位置處被L-Cyc2取代并任選在1_和/或2-位置處被F取代，在子式20中W 是-NR5COR4,X是N,Y是0，Z 是 NCH3、CH2,R1 是 H，Cyc1是苯基，其在4-位置處被L-Cyc2取代和，任選在1-和/或2-位置處被F取代，在子式21中X是N,Y是0，Z 是 nch3、ch2、s， R4是甲基， R5是甲基、乙基、異丙基，
R1 是 H， Cyc1是苯基，其在4-位置處被L-Cyc2取代和， 任選在1-和/或2-位置處被F取代， Cyc2是吡啶_2、3或4-基或吡嗪-2-基，其各個(gè)是未取代的或被HO (LA)、LA、NH2、CN取代， 在子式22中 W 是-NR5COR4, X是N, Y是0，
Z 是 nch3、ch2、s， R4> R5與它們連接于 其上的原子一起形成哌啶-2-酮，
R1 是 H， Cyc1是苯基，其在4-位置處被L-Cyc2取代和， 任選在1-和/或2-位置處被F取代， Cyc2是吡啶_2、3或4-基或吡嗪-2-基，其各個(gè)是未取代的或被HO (LA)、LA、NH2、CN取代的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物選自: 1-(2- {6- [4- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基氨基}-乙基)-哌啶-2-酮， 1-[2-(甲基-{6-[4-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-乙基]-哌啶-2-酮， 5-(2-氧代-六氫-噻吩并[3,4-d]咪唑-6-基)-戊酸[6-(4-{5-[4-(6-{[2-(乙?；?甲基-氨基)_乙基]-甲基-氨基}_吡嗪-2-基氧基)_苯基]-吡啶-2-基}-哌嗪-1-基)-6-氧代-己基]-酰胺， 6-[5-(2-氧代-六氫-噻吩并[3，4-d]咪唑-6-基)-戊酰基氨基]-己酸{5-[4-(6-{[2-(乙?；?甲基-氨基)_乙基]-甲基-氨基}_吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡啶-2-基甲基}_甲基-酰胺， N- [2- ({6- [2-氟-4- (5-氟-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[2-氟-4-(5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N- [2- ({6- [2-氟-4- (6-嗎啉-4-基-吡啶_3_基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(2-氰基-吡啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺，N-[2-({6-[4-(2-氟-吡啶-4-基)_苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(3-氰基-吡啶-4-基)-2-氟-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N- [2- ({6- [4- (3-氰基-吡啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(5-氨基-吡嗪-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N- [2- ({6- [4- (5-疊氮基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(5-氟-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(5-甲氧基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(6-乙?；被?吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N- [2- ({6- [4- (6-乙?；被?吡啶-3-基)-2-氟-苯氧基]-吡嗪_2_基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(6-氨基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(6-氰基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)_乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2- ({6-[4- (6-羥甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-[2-({6-[4-(6-甲烷磺?；?吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-甲基-氨基)-乙基]-N-甲基-乙酰胺， N-{5-[446-{[2-(乙酰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-吡嗪-2-基氧基)-苯基]-吡唳~2~基}-乙酰胺， N-乙基-N- (2- {6- [4- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基硫烷基}-乙基)-乙酰胺， N-異丙基-N- (2- {6- [4- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基硫烷基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-3-(甲基-{6-[4-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)-丙酰胺， N-甲基-N- (2- {6- [4- (5-甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基硫烷基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-N- (2- {甲基-[6- (4-吡啶-2-基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-N-(2-{甲基-[6-(4-吡啶-4-基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-N-(2-{甲基-[6-(4-噻唑-2-基-苯氧基)-吡嗪-2-基]-氨基}-乙基)-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(1Η-吡咯并[2，3_c]吡啶-5-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)-乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(5_甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)_乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4- (5-硝基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)_乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6_甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)-乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6_甲基-吡啶-2-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)_乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6_甲基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪-2-基}-氨基)_乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(6_嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)- 乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-[2-(甲基-{6-[4-(7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基)-苯氧基]-吡嗪_2_基}-氨基)-乙基]-乙酰胺， N-甲基-N-{2-[甲基-(6-{4-[6-(4-甲基-哌嗪_1_基)_吡啶_2_基]-苯氧基}-吡嗪_2_基)-氨基]-乙基}-乙酰胺， 或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物。
4.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至3中一項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物作為活性成分，以及藥學(xué)上可接受的載體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物，其用于治療過(guò)度增生性、炎性或變性疾病。
6.根據(jù)權(quán)利要求5使用的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物，其中所述過(guò)度增生性疾病是癌癥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6使用的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物，其中所述癌癥選自腦、肺、結(jié)腸、表皮、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、頭和頸、腎(renal)、腎(kidney)、肝、卵巢、前列腺、子宮、食管、睪丸、婦科、甲狀腺的癌癥、黑素瘤、急性髓細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性髓細(xì)胞源性白血病、骨髓細(xì)胞白血病、卡波西肉瘤。
8.根據(jù)權(quán)利要求5使用的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物，其中所述炎性疾病選自多發(fā)性硬化、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡或炎性腸道疾病。
9.根據(jù)權(quán)利要求5使用的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物，其中所述變性疾病選自骨關(guān)節(jié)炎或阿爾茨海默病。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至3—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物，用于制備用于治療過(guò)度增生性、炎性或變性疾病的藥物的用途。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的用途，其中所述疾病是癌癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的用途，其中所述癌癥選自腦、肺、結(jié)腸、表皮、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、頭和頸、腎、腎、肝、卵巢、前列腺、子宮、食管、睪丸、婦科、甲狀腺的癌癥、黑素瘤、急性骨髓性白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性骨髓性白血病、髓樣細(xì)胞白血病、卡波西肉瘤。
13.治療過(guò)度增生性、炎性或變性疾病的方法，包括向?qū)ο笫┯酶鶕?jù)權(quán)利要求1至3—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥選自腦、肺、結(jié)腸、表皮、鱗狀細(xì)胞、膀胱、胃、胰腺、乳房、頭和頸、腎、腎、肝、卵巢、前列腺、子宮、食管、睪丸、婦科、甲狀腺的癌癥、黑素瘤、急性髓細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、慢性髓細(xì)胞源性白血病、骨髓細(xì)胞白血病、卡波西肉瘤。
15.套裝(試劑盒)，由以下物質(zhì)的單獨(dú)包裝組成: a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至3—項(xiàng)或多項(xiàng)所述的化合物，或其立體異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或前述各個(gè)的藥學(xué)上可接受的鹽，包括其所有比例的混合物，和 b)有效量的其它藥物活性成分。
16.制造式(I)的化合物的方法，其中式(V)的化合物
與式(IV)的化合物反應(yīng)
以獲得式(III)的化合物
其隨后進(jìn)一步與式(II)的化合物反應(yīng).
以獲得式⑴的化合物，其中LG^LG2獨(dú)立地為Hal。
【文檔編號(hào)】A61K31/497GK104080773SQ201380006903
【公開(kāi)日】2014年10月1日 申請(qǐng)日期:2013年1月10日 優(yōu)先權(quán)日:2012年1月28日
【發(fā)明者】K.席曼, F.施蒂貝爾, C.埃斯達(dá)爾 申請(qǐng)人:默克專利股份公司, 癌癥研究科技有限公司