一種包含咪唑斯汀及甾族化合物的藥物制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種藥物產(chǎn)品或制劑，其包含咪唑斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及甾族化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，特別地，該產(chǎn)品或制劑為適于鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的形式。
【專利說明】一種包含咪唑斯汀及留族化合物的藥物制劑
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體地說，本發(fā)明涉及包含咪唑斯汀及留族化合物的藥物制劑，并用于預(yù)防變態(tài)反應(yīng)。特別地，本發(fā)明涉及鼻用和眼用藥物產(chǎn)品和制劑。
[0002]發(fā)明背景
[0003]變態(tài)反應(yīng)一般包括與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)和與血管舒縮有關(guān)的癥狀以及與鼻病毒有關(guān)的癥狀。已知將抗組胺藥用于鼻噴霧劑和滴眼劑以治療與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)的癥狀。因此，例如，已知將抗組胺藥咪唑斯汀(Mizolastine)用作抗季節(jié)性或常年性變應(yīng)性鼻炎的鼻噴霧劑，或者用作抗季節(jié)性和常年性變應(yīng)性結(jié)膜炎的滴眼劑。
[0004]咪唑斯汀是第二代抗組胺藥物，不僅有較強的抗組胺作用，而且具有抑制其他炎癥遞質(zhì)的作用。如抑制白三烯的產(chǎn)生，減輕水腫等。咪唑斯汀既有抗組胺、抗過敏的作用，又有抗炎癥活性作用，為急性尋麻疹的治療優(yōu)選藥物。臨床研究表明，其治療急性尋麻疹的起效明顯優(yōu)于其他抗組胺藥物。
[0005]還已知用抑制鼻和眼炎癥的皮質(zhì)甾類治療這些癥狀。已知的鼻用皮質(zhì)甾類例如有倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德和cyclosenide。已知用于眼抗炎用途的皮質(zhì)留類包括例如倍他米松鈉、地塞米松鈉和醋酸強地松龍。
[0006]但是，非常期望提供一種在藥學(xué)可接受的制劑中聯(lián)合抗組胺藥治療和留族化合物治療的效果的治療劑，所述治療劑原位耐受，不顯著破壞組成藥物的效力。
[0007]我們現(xiàn)已非常令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，咪唑斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，可以有利地與留族化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物組合，以提供穩(wěn)定、且非常有效的組合產(chǎn)品或制劑，優(yōu)選用于鼻或眼治療。所述組合可以在一次給藥或服藥方案中提供咪唑斯汀的抗組胺性質(zhì)和留族化合物的抗炎(和/或其它)性質(zhì)，而沒有兩者之間的任何明顯干擾，或者原位不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]一方面，本發(fā)明提供一種藥物制劑產(chǎn)品，其包含咪唑斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及留族化合物，優(yōu)選皮質(zhì)留類，或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，該制劑優(yōu)選為適于鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的形式。
[0009]本文所用的術(shù)語“生理功能性衍生物”指本文所述的任何具體治療劑的化學(xué)衍生物，其具有與游離堿治療劑相同或類似的生理功能，并且例如可以在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成游離堿。根據(jù)本發(fā)明，生理功能性衍生物的實例包括酯。
[0010]本發(fā)明的制劑的優(yōu)選形式為滴鼻劑、滴眼劑、鼻噴霧劑、鼻吸入溶液或氣霧劑或吹入粉末。
[0011]本發(fā)明的優(yōu)選實施方案可以包含咪唑斯汀或一種或多種其鹽以及可以為倍氯米松、莫米松、氟替卡松、布地奈德或cyclosenide的留族化合物的穩(wěn)定水溶液,其可以吸入溶液、加壓氣霧劑、滴眼劑或滴鼻劑的形式使用；在特別優(yōu)選的實施方案中，以噴霧劑(優(yōu)選鼻噴霧劑)的形式使用。例如，該噴霧劑可以通過使用常規(guī)噴霧擠壓瓶或泵汽化器來形成。此外，還可以使用壓縮氣體氣霧劑。
[0012]在一些實施方案中，每一次開動應(yīng)該釋放0.05_3mg咪唑斯汀和0.05-0.15mg甾族化合物。
[0013]該制劑優(yōu)選含有防腐劑和/或穩(wěn)定劑。這些包括，例如:乙二胺四乙酸(依地酸)及其堿金屬鹽(例如二堿金屬鹽如二鈉鹽、鈣鹽、鈣-鈉鹽)、對羥基苯甲酸低級烷基酯、氯己定(例如為乙酸鹽或葡糖酸鹽的形式)和硼酸苯汞。其它適宜的防腐劑為:藥用季銨化合物，例如十六烷基氯化吡啶鎗、一般稱為“cetrimide”的十四烷基三甲基溴化銨、一般稱為“節(jié)索氯銨”的芐基二甲基-[2-[2_[p-(l, 1,3,3-四甲基_ 丁基)苯氧基]乙氧基]氯化銨和肉豆蘧基氯化甲基吡啶鎗。這些化合物中的每一種可以0.002-0.05%，例如0.02%(重量/液體制劑體積，否則為重量/重量)的濃度使用。但是，季銨化合物中優(yōu)選的防腐劑為烷基芐基二甲基氯化銨及其混合物，例如一般稱為“苯扎氯銨”的化合物。
[0014]本發(fā)明所述藥物制劑(溶液劑、軟膏劑等)中防腐劑的總量優(yōu)選0.001-0.10g，優(yōu)選為0.01g/100ml溶液/懸浮液或100g制劑。
[0015]在防腐劑的情況下，例如可以使用以下量的各物質(zhì):乙基汞硫代水楊酸鈉
0.002-0.02% ;苯扎氯銨0.002-0.02% (與乙基汞硫代水楊酸鈉組合，例如乙基汞硫代水楊酸鈉的量=0.002-0.005% );醋酸氯己定或葡糖酸氯己定0.01-0.02% ;硝酸苯汞、硼酸苯汞、醋酸苯汞0.002-0.004% ;對羥基苯甲酸酯(例如甲酯和丙酯的7: 3比率的混合物):優(yōu)選0.05-0.15，更優(yōu)選0.1%。
[0016]所用的防腐劑優(yōu)選為依地酸(例如以二鈉鹽的形式)和苯扎氯銨的組合。在此組合中，依地酸優(yōu)選以0. 05-0.1 %的濃度使用，苯扎氯銨優(yōu)選以0.005-0.05%，更優(yōu)選
0.01%的濃度使用。
[0017]在溶液劑/混懸劑的情況下，百分比總是指重量/體積百分比，在固體或半固體制劑的情況下，百分比總是指重量/制劑重量百分比。
[0018]其它例如可用于本發(fā)明的制劑的輔助物質(zhì)為:聚乙烯吡咯烷酮、失水山梨糖醇脂肪酸酯如失水山梨糖醇三油酸酯、聚乙氧基化失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚乙氧基化失水山梨糖醇三油酸酯)、山梨聚乙二醇(sorbimacrogol)油酸酯、合成amphotensides (tritons)、辛基酹醒縮合產(chǎn)物的環(huán)氧乙燒醚、磷脂如卵磷脂、聚乙氧基化脂肪、聚乙氧基化甘油三酸酯和聚乙氧基化脂肪醇。在此上下文中，聚乙氧基化意指相關(guān)的物質(zhì)含有聚乙烯鏈，其聚合度一般為2-40，特別是10-20。這些物質(zhì)優(yōu)選用于改善咪唑斯汀組分的溶解度。
[0019]任選可以使用附加的等滲劑。例如可以使用的等滲劑有:蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇、I，2-丙二醇和NaCl。
[0020]等滲劑將制劑的滲透壓調(diào)至與鼻分泌物相同的滲透壓。為此目的，在每種情況下這些物質(zhì)的用量使得，例如在溶液劑的情況下，與純水相比冰點降低0.50-0.56°C。
[0021]在實施例1中，例如可以代替NaCl/100ml溶液使用:葡萄糖H203.81g ;蔗糖
6.35g ;甘油2.2g ;1, 2-丙二醇1.617g ;山梨糖醇3.84g(在這些物質(zhì)的混合物的情況下可以任選相應(yīng)地使用較少量)。
[0022]而且，可以將增稠劑加入根據(jù)本發(fā)明的溶液劑中以防止溶液從鼻內(nèi)太快流出，并給溶液提供約1.5-3，優(yōu)選2mPa的粘度。[0023]例如這些增稠劑可以為:纖維素衍生物(例如纖維素醚)，其中纖維素-羥基用低級不飽和脂族醇和/或低級不飽和脂族氧化醇(oxyalcohols)(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素)、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、ethoxose (基于乙基纖維素的水溶性粘合和增稠劑)、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸、果膠和等同試劑部分醚化。如果這些物質(zhì)含有酸基團，則還可以使用相應(yīng)的生理學(xué)可接受的鹽。
[0024]在使用羥丙基纖維素的情況下，例如用于此目的的用量可以為制劑的0.1重量％。
[0025]在使用Avicel RC591或581的情況下，例如用于此目的的用量可以為制劑的
0.65-3.0 重量％。
[0026]還可以向該制劑中加入緩沖物質(zhì)，如檸檬酸/鈉硫酸氫鹽硼酸鹽緩沖劑、磷酸鹽(正磷酸氫鈉、磷酸氫二鈉)、氨丁三醇或等同的常規(guī)緩沖劑，例如用于將該制劑的pH值調(diào)節(jié)為3-7，優(yōu)選4.5-6.5。
[0027]例如檸檬酸的用量為0.01-0.14g，優(yōu)選0.04-0.05g,磷酸氫二鈉的用量為
0.1-0.5g，優(yōu)選0.2-0.3g/100ml溶液。所給出的重量在每種情況下涉及無水物質(zhì)。
[0028]在溶液劑和混懸劑的情況下，活性試劑和緩沖劑的最大總濃度優(yōu)選小于5%，特別是小于2% (重量/體積)。
[0029]對于鼻內(nèi)施用，優(yōu)選可以使用這樣的溶液劑或混懸劑，它們以氣霧劑的形式施用，即它們是在空氣或另一種常規(guī)載氣中的精細(xì)分散體，例如通過常規(guī)泵汽化器形成的精細(xì)分散體的形式。
[0030]但是，以劑量氣霧劑的形式的施用也是可能的。劑量氣霧劑定義為在所謂的拋射劑中含有咪唑斯汀或其鹽與留族化合物的溶液或懸浮液形式的加壓包裝。拋射劑可以是加壓的液體氯化、氟化烴或不同氯化、氟化烴的混合物，以及丙烷、丁烷、異丁烯或它們自身的混合物或它們與氯化、氟化烴的混合物，它們在大氣壓和室溫下為氣體。也可以使用氫碳氟化合物(hydrofluorocarbon，HFC)，如HFC134a和HFC227a，并由于環(huán)境原因而優(yōu)選。加壓包裝具有劑量或計量閥，其在開動時釋放確定量的藥物溶液或懸浮液。拋射劑的隨后非?？焖俚钠瘜⑦溥蛩雇〉娜芤夯驊腋∫悍至殉煽梢試娫诒莾?nèi)或者可以用于吸入鼻內(nèi)的最細(xì)微滴或者微小顆粒。某些塑料施用器可以用于開動閥門并將霧化懸浮液轉(zhuǎn)運至鼻內(nèi)。
[0031]在以氣霧劑的形式施用的情況下，還可以使用常規(guī)的轉(zhuǎn)接器。
[0032]本發(fā)明的特別優(yōu)選的實施方案在下文中描述，它當(dāng)然可以這樣理解:對適宜成分和制劑特征的任何先前描述也可以應(yīng)用于本發(fā)明提供的以下產(chǎn)品和制劑。
[0033]根據(jù)本發(fā)明的藥物氣霧劑制劑還優(yōu)選包括極性助溶劑，如C2-6脂族醇和多元醇，例如乙醇、異丙醇和丙二醇，一般優(yōu)選乙醇。優(yōu)選該助溶劑的濃度為總制劑的約2-10重量％，通常達(dá)約5重量％。
[0034]根據(jù)本發(fā)明的藥物氣霧劑制劑還可以包含一種或多種表面活性劑?？梢园@種表面活性劑以穩(wěn)定制劑并潤滑閥門系統(tǒng)。氣霧劑制劑中的某些最常用的表面活性劑為來自天然來源的油，如玉米油、橄欖油、棉子油和向日葵籽油，以及磷脂。適宜的表面活性劑可以包括卵磷脂、油酸或失水山梨糖醇油酸酯。
[0035]本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選的實施方案可以是，當(dāng)以可吹入粉末的形式提供制劑或產(chǎn)品時，優(yōu)選該物質(zhì)的最大粒徑適宜地不超過?ο μ m?？梢詫⑦溥蛩雇』蚱潲}和留族化合物與惰性載體物質(zhì)混合，或者吸于惰性載體物質(zhì)上。例如可以使用的載體物質(zhì)為:糖，如葡萄糖、蔗糖、乳糖和果糖。還有淀粉或淀粉衍生物、寡糖如糊精、環(huán)糊精和它們的衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、纖基乙酸鈉、硅酸、纖維素、纖維素衍生物(例如纖維素醚)、糖醇如甘露糖醇或山梨糖醇、碳酸鈣、磷酸鈣等。
[0036]在一個實施方案中，所用的治療劑的粒徑小于約ΙΟμ--，優(yōu)選小于5μπι。
[0037]因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供一種基本上如前文所述的藥物產(chǎn)品的制備方法，所述方法包括提供以下物質(zhì)，作為用于在給予一種或多種抗組胺藥和/或一種或多種留族化合物所適用的病癥的治療中同時、單獨或順續(xù)使用的組合制劑:(i)咪唑斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及(ii)至少一種留族化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。
[0038]本發(fā)明還提供一種基本上如前文所述的藥物制劑的制備方法，所述方法包括將藥學(xué)可接受的載體或賦形劑與以下物質(zhì)混合:(i)咪唑斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及(ii)至少一種留族化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物。在另一些實施方案，根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以包括基本上如前文所述的吹入粉末制劑、鼻噴霧劑、鼻吸入溶液或氣霧劑。
[0039]現(xiàn)在通過以下實施例例示本發(fā)明，這些實施例不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。在僅列出根據(jù)本發(fā)明的制劑的成分的實施例中，這些制劑通過本領(lǐng)域中已知的技術(shù)制備。
【具體實施方式】
`[0040]實施例1
[0041]含有0.1 %咪唑斯汀作為活性成分和甾族化合物0.1 %的鼻噴霧劑或滴鼻劑，其組分含量如表1所示。
[0042]表1實施例1各組分含量
[0043]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物制劑，其包含咪唑斯汀或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，以及留族化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物或生理功能性衍生物，該制劑為適于鼻內(nèi)或眼內(nèi)給藥的形式。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其中該留族化合物為倍氯米松或其藥學(xué)可接受的酯、莫米松或其藥學(xué)可接受的酯、氟替卡松或其藥學(xué)可接受的酯、或布地奈德，或其任何手性形式或混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物制劑，其中該留族化合物為倍氯米松丙酸酯、莫米松糠酸酯、莫米松糠酸酯一水合物、氟替卡松丙酸酯或氟替卡松戊酸酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的藥物制劑,其中每毫升制劑含有50微克至5mg的甾族化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的藥物制劑，其中該藥物制劑的粒徑小于10μ m。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項所述的藥物制劑，其為含有0.0005-2% (重量/制劑重量)的咪唑斯汀，以及0.5-1.5% (重量/制劑重量)的所述留族化合物的混懸劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物制劑，其含有0.001-1 % (重量/制劑重量)的咪唑斯汀或其鹽，以及0.5% -1.5% (重量/制劑重量)的留族化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物制劑，其中該表面活性劑為聚山梨酸酯或泊洛沙姆表面活性劑、等滲劑、至少一種緩沖劑、防腐劑或助懸或增稠劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的藥物制劑，其中每毫升制劑含有約50微克至約I毫克表面活性劑，其中所述等滲劑為氯化鈉、蔗糖、葡萄糖、甘油、山梨糖醇或1，2-丙二醇；其中所述防腐劑選自依地酸及其堿金屬鹽、對羥基苯甲酸低級烷基酯、氯己定、硼酸苯汞或者苯甲酸或其鹽、或者山梨酸或其鹽；其中所述助懸劑或增稠劑選自纖維素衍生物、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠、基于乙基纖維素的水溶性粘合和增稠劑、海藻酸、聚乙烯醇、聚丙烯酸或果膠；所述緩沖劑為檸檬酸-檸檬酸鹽緩沖劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求8-9任一項所述的藥物制劑，其中該緩沖劑將水相的pH保持在3-7。
【文檔編號】A61K31/506GK103736093SQ201310740389
【公開日】2014年4月23日 申請日期:2013年12月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年12月27日
【發(fā)明者】于運紅, 陳天麗, 王雅冬, 毛玉琳 申請人:于運紅