水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物及其制備方法
【專利摘要】水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物及其制備方法，涉及超分子藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，先將阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合進(jìn)行物理研磨，然后以水作溶劑，在磁力攪拌下合成水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物。在聚β環(huán)糊精的環(huán)內(nèi)連接阿奇霉素，包合物在水中的溶解度為5～8g/L，在包合物中阿奇霉素的質(zhì)量百分為30%～50%。合成方法操作簡(jiǎn)便，條件易控，本發(fā)明水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物具有良好的水溶性，克服了原來(lái)阿奇霉素本身難溶于水的缺陷，不但可以使阿奇霉素易溶于水，而且不會(huì)破壞阿奇霉素自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
【專利說(shuō)明】水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及超分子藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，特別是涉及阿奇霉素制品的生產(chǎn)【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]超分子包合物一般是指兩個(gè)或兩個(gè)以上分子通過(guò)非共價(jià)鍵力形成的集合體。依據(jù)超分子的概念，在一定程度上可將無(wú)機(jī)絡(luò)合物和有機(jī)絡(luò)合物統(tǒng)歸為“超分子”。
[0003]超分子藥物化學(xué)是超分子化學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)展，該領(lǐng)域發(fā)展迅速，是一個(gè)充滿活力的新興交叉學(xué)科領(lǐng)域，并正在逐漸變成一個(gè)相對(duì)獨(dú)立的研究領(lǐng)域。迄今已有許多兩個(gè)或兩個(gè)以上分子通過(guò)非共價(jià)鍵力形成的超分子化學(xué)藥物應(yīng)用于臨床。超分子化學(xué)藥物可具有良好的安全性、低毒性、藥物靶向性強(qiáng)、高生物利用度、生物相容性好、不良反應(yīng)少、多藥耐藥性小、高療效以及其開(kāi)發(fā)成本低、周期短、成功可能性大等諸多優(yōu)點(diǎn)而備受關(guān)注，顯示出超分子化學(xué)藥物具有很大的發(fā)展?jié)摿Α?br> [0004]環(huán)糊精(Cyclodextrins,⑶)是由芽孢桿菌屬(Bacillus)的某些種產(chǎn)生的葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶(CGTase)作用于淀粉而生成的一類環(huán)狀低聚糖，最早由Villers在1891年首次發(fā)現(xiàn)。環(huán)糊精最突出的一個(gè)特性是具有一個(gè)環(huán)外親水、環(huán)內(nèi)疏水的桶狀空腔。環(huán)糊精的這種特征結(jié)構(gòu)使其具有很多特別的性能，能與范圍極其廣泛的各類客體，比如有機(jī)分子、無(wú)機(jī)離子、配合物甚至惰性氣體，通過(guò)分子間相互作用形成主-客體包合物，從而對(duì)客體具有屏蔽、控制釋放、活性保護(hù)等功能，因而廣泛應(yīng)用到食品和醫(yī)藥領(lǐng)域。
[0005]阿奇霉素(Azitromycin)是三代大環(huán)內(nèi)醋類抗生素,最初由南斯拉夫sourPIiva公司研制成功，并率先在該國(guó)上市。目前國(guó)內(nèi)上市的劑型有片劑、顆粒劑、干混懸液、干糖漿以及注射劑等。阿奇霉素的抗菌譜與紅霉素相似，但抗菌及抗肺炎支原體作用比紅霉素強(qiáng)。由于阿奇霉素不需要作過(guò)敏試驗(yàn)，因此比青霉素和頭孢類藥物使用方便又安全。同時(shí)，阿奇霉素還可以作為兒童用藥，比喹諾酮類用藥人群廣，使用量大。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明目的在于針對(duì)阿奇霉素難溶于水的問(wèn)題，提出一種以聚β環(huán)糊精包合物的水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物。
[0007]本發(fā)明特征是:在聚β環(huán)糊精的環(huán)內(nèi)連接阿奇霉素，包合物在水中的溶解度為5~8g/L，在包合物中阿奇霉素的質(zhì)量百分為30%~50%。
[0008]本發(fā)明水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物具有良好的水溶性，克服了原來(lái)阿奇霉素本身難溶于水的缺陷，不但可以使阿奇霉素易溶于水，而且不會(huì)破壞阿奇霉素自身的化學(xué)結(jié)構(gòu)。
[0009]本發(fā)明還提出以上包合物的制備方法:先將阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合進(jìn)行物理研磨，然后以水作溶劑，在磁力攪拌下合成水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物。
[0010]具體包括以下步驟:
1)將阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合研磨至混合均勻；
2)在研磨后的混合物中加入蒸餾水，常溫下以100~150轉(zhuǎn)/分鐘的速度進(jìn)行磁力攪拌，得到阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液；
3)將阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液離心分層，取上清液；
4)將上清液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、真空干燥后，取得水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物。
[0011]本發(fā)明的合成方法操作簡(jiǎn)便，條件易控，利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。
[0012]所述步驟3)中的離心轉(zhuǎn)速為6000轉(zhuǎn)/分鐘。該轉(zhuǎn)速的優(yōu)點(diǎn)在于可以把過(guò)量的阿奇霉素分離出來(lái)，得到穩(wěn)定的阿奇霉素包合物的水溶液。
[0013]所述步驟4)中真空干燥的溫度為60~70 °C，真空度為2000~4000 Pa。該真空干燥條件的優(yōu)點(diǎn)在于在真空的條件下干燥可以加快樣品的干燥速度，溫度設(shè)置在50~70°C之間可以確保包合物不會(huì)因?yàn)闇囟冗^(guò)高而被破壞。
[0014]所述阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合質(zhì)量比為1:1。該混合比例的目的在于使阿奇霉素過(guò)量，溶解于水中后把過(guò)量的阿奇霉素離心除去，可以得到純度較高的包合物水溶液。
[0015]所述步驟2)中，研磨后的混合物與蒸餾水的混合質(zhì)量比為1:25。該比例的意義在于可以使混合物穩(wěn)定的分散在蒸餾水中，最終得到穩(wěn)定的包合物的水溶液。
【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0016]圖1為本發(fā)明制備的包合物水溶液的數(shù)碼照片圖。
[0017]圖2為本發(fā)明制備的包合物的核磁氫譜圖。
[0018]圖3為本發(fā)明制備的包合物的紅外光譜圖。
【具體實(shí)施方式】
[0019]一、制備的水溶性阿奇霉素/聚β環(huán)糊精超分子包合物實(shí)驗(yàn)方法如下:
1、制備水溶性的β環(huán)糊精聚合物，即β-⑶P:
配置濃度為30 wt%的NaOH水溶液，一次性加入35 g β環(huán)糊精(β -⑶)，水浴恒溫25~45 °C，機(jī)械攪拌。攪拌5 h，β_⑶完全溶解后的溶液為白色乳液。停止攪拌，靜置，溶液變澄清，然后加入10 ml環(huán)氧氯丙烷，繼續(xù)攪拌12 h，獲得白色乳液。然后用透析法除去鹽，將溶液蒸至粘稠狀，加入無(wú)水乙醇析出白色固體，過(guò)濾，50 1:真空干燥24 h (真空度為2500~4800 Pa，干燥溫度為50~70 °C),即得到水溶性的β環(huán)糊精聚合物(β -⑶P)。
[0020]2、將Ig阿奇霉素和Ig β -⑶P置于瑪瑙研缽中進(jìn)行物理研磨15~30 min。
[0021]3、將步驟2中獲得的的混合物放入錐形瓶中，加入50ml蒸餾水，室溫下磁力攪拌(速度100~150轉(zhuǎn)/分鐘)，攪拌約3 h即得到阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液。
[0022]4、將步驟3中獲得的阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液進(jìn)行離心(離心轉(zhuǎn)速6000轉(zhuǎn)/分鐘)，取上清液，即得到純凈的阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液。[0023]5、將步驟4中獲得的純凈的阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液進(jìn)行旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，蒸餾至粘稠狀，然后真空干燥24 h(真空度為2000~4000 Pa，干燥溫度為60~70 °C)，最后取得產(chǎn)物。
[0024]二、產(chǎn)品特性
1.本發(fā)明制備的包合物具有良好的水溶性，取20mg包合物溶解于5ml蒸餾水中，得到澄清透明的溶液，說(shuō)明產(chǎn)物具有水溶性，如圖1所示。
[0025]2、產(chǎn)物的聚β環(huán)糊精包合阿奇霉素的結(jié)構(gòu)特征的通過(guò)IH NMR核磁氫譜檢驗(yàn)，結(jié)果見(jiàn)圖2 (包合物的核磁氫譜圖)，包合物的核磁譜圖中出現(xiàn)了聚β環(huán)糊精和阿奇霉素的核磁特征峰，阿奇霉素的特征吸收峰向高場(chǎng)移動(dòng)，說(shuō)明阿奇霉素進(jìn)入了聚β環(huán)糊精的內(nèi)腔，證明兩者發(fā)生超分子包合反應(yīng)，從而生成了包合物。
[0026]3、取100ml蒸餾水，慢慢的加入包合物，直至飽和為止，可以得到100ml水中最多溶解0.8g包合物，因此可以計(jì)算出包合物在水中的溶解度為5~8g/L?！揪唧w實(shí)施方式】4中，離心得到過(guò)量的阿奇霉素，將其烘干后稱得質(zhì)量為0.35g，可計(jì)算出包合物中含有阿奇霉素
0.65g，包合物的總質(zhì)量為1.65g，即可得到包合物中阿奇霉素的質(zhì)量百分比為30%~50%。
[0027]4、將聚β環(huán)糊精、阿奇霉素和本發(fā)明工藝制成的包合物分別進(jìn)行光譜測(cè)試，制成如圖3所示的紅外吸收光譜圖。
[0028]圖3中，曲線a為聚β環(huán)糊精，c為阿奇霉素，b為本發(fā)明包合物。從圖中可見(jiàn)，阿奇霉素的紅外譜圖在約1700 CnT1處有一個(gè)很明顯的特征峰；聚β環(huán)糊精的紅外譜圖在1700 cm—1沒(méi)有吸收峰出現(xiàn)；而在包合物的紅外譜圖中，既包含了聚β環(huán)糊精的特征峰，而且在1700 CnT1處出現(xiàn)了阿奇霉素的特征峰，因此可以說(shuō)明本發(fā)明制備的產(chǎn)物為阿奇霉素和聚β環(huán)糊精的包合物。
[0029]三、應(yīng)用
本專利取得的包合物解決了阿奇霉素難溶于水的問(wèn)題，且沒(méi)有破壞阿奇霉素固有的特性。阿奇霉素的抗菌譜與紅霉素相似，但抗菌及抗肺炎支原體作用比紅霉素強(qiáng)。由于阿奇霉素不需要作過(guò)敏試驗(yàn)，因此比青霉素和頭孢類藥物使用方便又安全。
【權(quán)利要求】
1.水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物，其特征在于在聚β環(huán)糊精的環(huán)內(nèi)連接阿奇霉素，包合物在水中的溶解度為5~8g/L，在包合物中阿奇霉素的質(zhì)量百分為30%~50%。
2.一種如權(quán)利要求1所述水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的制備方法，其特征在于:先將阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合進(jìn)行物理研磨，然后以水作溶劑，在磁力攪拌下合成水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 1)將阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合研磨至混合均勻； 2)在研磨后的混合物中加入蒸餾水，常溫下以100~150轉(zhuǎn)/分鐘的速度進(jìn)行磁力攪拌，得到阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液； 3)將阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合物的水溶液離心分層，取上清液； 4)將上清液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、真空干燥后，取得水溶性阿奇霉素的聚β環(huán)糊精超分子包合 物。
4.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟3)中的離心轉(zhuǎn)速為6000轉(zhuǎn)/分鐘。
5.根據(jù)根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于所述步驟4)中真空干燥的溫度為60~70 °C，真空度為2000~4000 Pa。
6.根據(jù)權(quán)利要求3或4或5所述的制備方法，其特征在于所述阿奇霉素和聚β環(huán)糊精混合質(zhì)量比為1:1。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于所述步驟2)中，研磨后的混合物與蒸餾水的混合質(zhì)量比為1:25。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103536931SQ201310542476
【公開(kāi)日】2014年1月29日 申請(qǐng)日期:2013年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月4日
【發(fā)明者】龔向東, 張旺, 蘇訊, 施翔, 刁國(guó)旺 申請(qǐng)人:揚(yáng)州大學(xué)