一種利伐沙班口服微球制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種利伐沙班口服微球制劑，包括利伐沙班和水溶性聚合物載體，所述水溶性聚合物載體包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物中的一種或幾種。其中利伐沙班和水溶性聚合物載體的重量比為1：1-10，微球平均粒徑為38-79μm。本發(fā)明通過微球制劑提高了難溶藥物的溶解性和生物利用度，使利伐沙班藥物制劑的制備不再受晶型的限制。
【專利說明】—種利伐沙班口服微球制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，具體涉及一種利伐沙班口服微球制劑。
【背景技術(shù)】[0002]利伐沙班是拜耳公司歷經(jīng)10年研發(fā)的新型抗凝藥物，是全球第一個直接Xa因子抑制劑，為化學合成的小分子化合物，分子量435.89，通用名利伐沙班片。自2008年9月起，利伐沙班已在全球50多個國家上市，并于2009年6月在中國正式上市，2011年07月01日在美國上市。利伐沙班具有高選擇性、直接抑制Xa因子活性，從而抑制凝血酶的生成和血栓的形成。Xa因子是內(nèi)源性凝血途徑和外源性凝血途徑的結(jié)合點，在凝血過程中起關(guān)鍵作用，因此被認為是新型抗凝藥研發(fā)中非常重要的靶點。眾多研究表明，單一抑制Xa因子，可以更有效抗凝，療效可預測，其治療窗寬，且對正常止血過程無影響，此外，從理論上講，直接抑制Xa因子，停藥后不引起反彈。因此，選擇Xa因子作為作用靶點，將可能產(chǎn)生更優(yōu)的臨床療效，而且對凝血過程的影響可控。目前臨床使用的利伐沙班為片劑，劑型相對單一。申請?zhí)枮?00680037076的中國專利公開了利伐沙班的晶型1、2、3、非晶態(tài)、水合物、NMP溶劑化物，THF包合物的熔點、X射線粉末衍射圖等。其中晶型I的溶解性比晶型2的4倍還低，生物利用度也低。由于利伐沙班的不同晶型的溶解度差異很大，現(xiàn)有技術(shù)下選擇晶型2為藥用晶型，限制了其它晶型的使用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)不足，提供了一種利伐沙班口服微球制劑，通過微球制劑提高了難溶藥物的溶解性和生物利用度，使利伐沙班的藥物制劑的制備不再受晶型的限制。
[0004]本發(fā)明具體技術(shù)方案如下:
一種利伐沙班口服微球制劑，包括利伐沙班和水溶性聚合物載體，所述水溶性聚合物載體包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物中的一種或幾種，優(yōu)選羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
[0005]上述利伐沙班口服微球制劑，利伐沙班和水溶性聚合物載體的重量比為1:1_10。
[0006]上述利伐沙班口服微球制劑，微球平均粒徑為38-79 μ m。
[0007]上述利伐沙班口服微球制劑可通過將利伐沙班與水溶性聚合物載體溶解于水和有機溶劑的混合溶液中，再通過噴霧干燥使利伐沙班以非晶體形式分散在載體中，制備得到。
[0008]優(yōu)選使用噴嘴型噴霧干燥器，90-115°C、3-8ml/min的噴射速度進行噴霧，或者使用霧化型噴霧干燥器，90-115°C，3500-5000rpm的噴霧速度，、3_8ml/min的噴射速度進行
噴霧干燥。
[0009]本發(fā)明技術(shù)方案制得的微球，可以進一步制得口服制劑。將制得的微球中加入藥學上可接受的賦形劑、崩解劑、粘合劑、著色劑、穩(wěn)定劑、甜味劑、潤滑劑等，制備散劑、顆粒齊?、膠囊劑、片劑等。上述藥物劑量和根據(jù)藥物類型、疾病類型和患者年齡等進行變化?！揪唧w實施方式】
[0010]實施例1
將50g羥丙基甲基纖維素與450g水混合攪拌制得完全溶解度溶液。稱取IOg利伐沙班與50gTHF混合攪拌溶解。將兩種溶液混合攪拌。
[0011]選用噴嘴型噴霧干燥器，90°C噴射溫度、8ml/min的噴射速度進行噴霧,獲得平均粒徑為76 μ m的利伐沙班微球。
[0012]實施例2
將IOg聚乙烯吡咯烷酮與90g水混合攪拌制得完全溶解度溶液。稱取IOg利伐沙班與50gTHF混合攪拌溶解。將兩種溶液混合攪拌。
[0013]選用噴嘴型噴霧干燥器,115°C噴射溫度、3ml/min的噴射速度進行噴霧,獲得平均粒徑為38 μ m的利伐沙班微球。
[0014]實施例3
將100g聚乙二醇與900g水混合攪拌制得完全溶解度溶液。稱取IOg利伐沙班與50gTHF混合攪拌溶解。將兩種溶液混合攪拌。
[0015]選用霧化型噴霧干燥器，100°C,4500rpm的噴霧速度，、5ml/min的噴射速度進行噴霧干燥，獲得平均粒徑為53 μ `m的利伐沙班微球。
【權(quán)利要求】
1.一種利伐沙班口服微球制劑，包括利伐沙班和水溶性聚合物載體，其特征在于所述水溶性聚合物載體包括羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物中的一種或幾種。
2.如權(quán)利要求1所述的利伐沙班口服微球制劑，其特征在于所述水溶性聚合物載體為羥丙基甲基纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。
3.如權(quán)利要求1所述的利伐沙班口服微球制劑，其特征在于利伐沙班和水溶性聚合物載體的重量比為1:1-10。
4.如權(quán)利要求2或3所述的利伐沙班口服微球制劑，其特征在于所述微球平均粒徑為38-79 μm。`
【文檔編號】A61K9/16GK103550166SQ201310535208
【公開日】2014年2月5日 申請日期:2013年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月31日
【發(fā)明者】蔡進, 吉民, 徐春濤, 尹曉龍 申請人:江蘇阿爾法藥業(yè)有限公司