肉桂羥肟酸類化合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了肉桂羥肟酸類化合物及其制備方法，屬于藥物合成領(lǐng)域。通過簡便方法合成了一系列結(jié)構(gòu)新穎的肉桂羥肟酸類化合物及其制備方法，這些化合物對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌大腸桿菌和革蘭氏陽性細(xì)菌金黃色葡萄球菌顯示了明顯的抑制作用，可開發(fā)為廣譜的新型抗菌劑。這些化合物可能是通過抑制Mur酶(MurA和MurZ)的作用而產(chǎn)生抗菌效果。
【專利說明】肉桂羥肟酸類化合物及其制備方法
[0001]本申請(qǐng)是中國發(fā)明專利的分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為:2012年6月29日，申請(qǐng)?zhí)枮?201210222626.8，發(fā)明名稱為:新型抗菌劑?；窖跻宜?、?；夤鹚峒捌渲苽浞椒?。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明涉及一系列?；窖跻宜犷惢衔?、酰基肉桂酸類化合物和肉桂羥肟酸類化合物作為新型抗菌劑，屬于藥物合成領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0003]濫用抗生素使細(xì)菌耐藥性問題日益嚴(yán)重，所以尋找新型抗生素顯得尤為迫切。Mur酶(MurA和MurZ)是存在于革蘭氏陽性菌及陰性菌中的一種十分重要的酶，它在細(xì)菌細(xì)胞壁生物合成的第一步中發(fā)揮關(guān)鍵作用，促進(jìn)粘肽的合成，從而進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞壁的形成。因此，Mur酶抑制劑為抑菌治療提供了有效途徑。
[0004]Mur酶的作用機(jī)制:細(xì)胞壁是包裹在細(xì)菌外面的一層剛性結(jié)構(gòu)，保護(hù)其不因內(nèi)部的高滲透壓而破裂，也保護(hù)細(xì)菌免受抗生素等外來物質(zhì)的攻擊。細(xì)胞壁是細(xì)菌細(xì)胞所特有的，而哺乳動(dòng)物細(xì)胞無細(xì)胞壁。細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分是粘肽，是具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的含糖多肽，由N-乙酰胞壁酸(MurNAc)，N-乙酰葡萄糖胺(GlcNAc)和多肽線型高聚物經(jīng)交聯(lián)而成。在粘肽生物合成的第一關(guān)鍵步驟中，Mur酶(MurA/MurZ)催化烯醇丙酮酸由磷酸化烯醇丙酮酸(PEP)向UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(UDP-GlcNAc)的3-羥基轉(zhuǎn)移，形成烯醇丙酮酸UDP-N-乙酰氨基葡萄糖(EP-UDP-GlcNAc)(反應(yīng)式I)。
[0005]
【權(quán)利要求】
1.肉桂羥肟酸類化合物，其結(jié)構(gòu)通式如下所示:
2.權(quán)利要求1所述的肉桂羥肟酸類化合物的合成方法，其特征在于按照下述步驟進(jìn)行: (1)4-取代?；夤鹚崾宥∷狨ソ?jīng)過三氟乙酸脫保護(hù)，生成4-取代?；夤鹚?，其結(jié)構(gòu)式為
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的肉桂羥肟酸類化合物的合成方法，其特征在于 其中步驟(1)中所述反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)； 其中步驟(2)中所述4-取代?；夤鹚?鹽酸羥胺:偶聯(lián)劑的摩爾比為1:2:1.1;其中所述偶聯(lián)劑為苯并三氮唑-N，N，N’，N’ -四甲基脲六氟磷酸酯；其中所述堿為N，N’ - 二異丙基乙基胺(DIEA)，1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0] i碳_7_烯(DBU)，吡啶，其中所述反應(yīng)溶劑為N，N- 二甲基甲酰胺；其中所述反應(yīng)溫度為0°C-25°C;其中所述反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)；其中步驟(3)中所述取代?；夤鹚?鹽酸羥胺:偶聯(lián)劑的摩爾比為優(yōu)選1:2:1.1;其中所述偶聯(lián)劑為苯并三氮唑-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU);其中所述堿為N, N’ - 二異丙基乙基胺(DIEA)，I, 8- 二氮雜二環(huán)[5.4.0] 十一碳-7-烯(DBU);其中所述反應(yīng)溶劑 為N，N-二甲基甲酰胺；其中所述反應(yīng)溫度為0°C-25°C;其中所述反應(yīng)時(shí)間為2小時(shí)。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103553968SQ201310466747
【公開日】2014年2月5日 申請(qǐng)日期:2012年6月29日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月29日
【發(fā)明者】陳新, 張成芳, 董愛玲, 周珊珊, 趙麗, 任杰, 胡昆 申請(qǐng)人:常州大學(xué)