Gpr119 受體調節(jié)劑和對與其相關的障礙的治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及GPR119受體激動劑：3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺；3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1,2,4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，其可按單一藥物形式或與一種或多種其它藥物例如DPP-IV抑制劑、雙胍類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素類似物、磺酰脲類、SGLT2抑制劑、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類或抗糖尿病肽類似物的聯(lián)用形式用于治療例如選自以下的障礙：與GPR119受體相關的障礙；通過增加腸降血糖素分泌而得以改善的狀況；通過提高血液腸降血糖素水平而得以改善的狀況；以低骨量為特征的狀況；與代謝相關的障礙；II型糖尿病；肥胖；和與其相關的并發(fā)癥。
【專利說明】GPR119受體調節(jié)劑和對與其相關的障礙的治療
[0001]本申請是中國申請?zhí)枮?01180056068.6、發(fā)明名稱為“GPR119受體調節(jié)劑和對與其相關的障礙的治療”且申請日為2011年9月21日的專利申請(PCT申請?zhí)枮镻CT/US2011/052478)的分案申請 。
【技術領域】
[0002]本發(fā)明涉及GPRl 19受體激動劑:3_氟_4-(5_氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1，2，4_噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N，N-二甲基苯甲酰胺；3-氟-4-(5-氟-6-(4-(3-(2-氟丙-2-基)-1，2，4_ 噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N-甲基苯甲酰胺；和3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1，2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)苯甲酰胺及其藥用鹽、溶劑化物和水合物，其可按單一藥物形式或與一種或多種其它藥物例如DPP-1V抑制劑、雙胍類、α -葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素類似物、磺酰脲類、SGLT2抑制劑、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類或抗糖尿病肽類似物的聯(lián)用形式用于治療例如選自以下的障礙:與GPR119受體相關的障礙；通過增加腸降血糖素分泌而得以改善的狀況；通過提高血液腸降血糖素水平而得以改善的狀況；以低骨量為特征的狀況；神經障礙；與代謝相關的障礙；11型糖尿??；肥胖；和與其相關的并發(fā)癥。
【背景技術】
[0003]Α.糖尿病
[0004]糖尿病是一種嚴重的疾病且在全世界范圍內有超過I億人患有糖尿病。在美國有一千二百萬名糖尿病患者，其中每年新確診600，000例。
[0005]糖尿病為診斷術語，其針對以導致高血糖的異常葡萄糖穩(wěn)態(tài)為特征的一組障礙。有多種類型的糖尿病，但最常見的兩種為I型糖尿病(也稱為胰島素依賴性糖尿病或IDDM)和II型糖尿病(也稱為非-胰島素依賴性糖尿病或NIDDM)。
[0006]不同類型的糖尿病的病因是不同的；然而,每位患有糖尿病的患者具有兩種共同的情況:肝臟超量產生葡萄糖，和將葡萄糖從血液運送到細胞(葡萄糖在細胞中變成身體的主要燃料)中的能力很小或沒有該能力。
[0007]未患糖尿病的人依靠胰島素(一種在胰臟中產生的激素)將葡萄糖從血液運送到身體的細胞中。然而，患有糖尿病的人不能產生胰島素或不能有效利用他們產生的胰島素；因此，他們不能將葡萄糖運送到他們的細胞中。葡萄糖在血液中積累，引發(fā)被稱為高血糖癥的狀況，且隨著時間可導致嚴重的健康問題。
[0008]糖尿病是一種綜合征，其中代謝、血管和神經性組分相互關聯(lián)。通常以高血糖癥為特征的代謝綜合征包括由缺少或顯著降低的胰島素分泌和/或無效的胰島素作用導致的碳水化合物、脂肪和蛋白質代謝的改變。所述血管綜合征包括導致心血管、視網膜和腎臟并發(fā)癥的血管異常。外周和自主神經系統(tǒng)中的異常也為糖尿病性綜合征的一部分。
[0009]患有糖尿病的人中約5%至10%患有IDDM。這些個體不產生胰島素，因此必須注射胰島素以保持他們的血糖水平正常。IDDM的特征在于由胰臟胰島素-產生β細胞破壞導致的低或不可檢測水平的內源性胰島素產生，該特征是最容易將IDDM與NIDDM區(qū)別開的特征。IDDM—旦被稱為青少年型糖尿病(juvenile-onset diabete),其同樣會攻擊年青和歲數(shù)更大的成人。
[0010]患有糖尿病的人中約90至95%患有II型糖尿病(或NIDDM)。NIDDM受試者產生胰島素，但他們的身體是抗胰島素的:細胞不會對所述激素正確應答，從而使葡萄糖在他們的血液中積累。NIDDM的特征在于內源性胰島素產生與胰島素需要之間的相對差異，這導致高血糖水平。與IDDM不同的是，在NIDDM患者中一直有一些內源性胰島素產生；許多NIDDM患者具有正?；蛏踔潦歉叩难阂葝u素水平，而其它NIDDM患者產生不充足的胰島素(Rotwein, R.等人.N.Engl.J.Med.308，65-71 (1983))。大多數(shù)被診斷患有 NIDD 的人的年齡為30或更大，且所有新病例中，半數(shù)的年齡為55或更大。與白種人和亞裔人種相比，NIDDM在美洲印第安人、非洲裔美國人、拉丁美洲人和西班牙人中更常見。另外，所述發(fā)病可能為潛伏的或甚至是臨床不顯著的，這使診斷困難。
[0011] 還沒有找到NIDDM的原發(fā)性病原性損傷。許多人推測，外周組織的原發(fā)性胰島素抵抗是初始事件。遺傳流行病學研究已支持該觀點。類似地，胰島素分泌異常已被認為是NIDDM中的主要缺點。可能的是，這兩種現(xiàn)象都是所述疾病過程的重要推動者(Rimoin，D.L，et.al.Emery and Rimoinis Principles and Practice of Medical Genetics3rdEd.1:1401-1402(1996))o
[0012]許多患有NIDDM的人具有久坐的生活方式且是肥胖的:他們的體重比就他們身高和體格所建議的體重超過約20%。另外，肥胖的特征在于高胰島素血癥和胰島素抵抗(NIDDM共有的特征)、高血壓和動脈粥樣硬化。
[0013]患有糖尿病的患者的壽命會減少30%。45歲后，患有糖尿病的人患有顯著心臟疾病的可能性是未患有糖尿病的人的約三倍，患有中風的可能性是未患有糖尿病的人的約五倍。這些發(fā)現(xiàn)強調了 NIDDM風險因子與冠心病之間的相互關系和預防這些狀況的集成方法的潛在價值(Perry, 1.J.等人，BMJ310, 560-564 (1995))。
[0014]糖尿病也牽涉在腎疾病、眼病和神經系統(tǒng)問題的發(fā)展中。當腎臟的“過濾機理”受損且蛋白質過量滲漏到尿液中時會發(fā)生腎疾病(也稱為腎病)，并最終導致腎衰竭。糖尿病也是眼部后面的視網膜受損的主要原因且增加了白內障和青光眼的風險。最后，糖尿病與神經損害特別是腿和足部的神經損害相關，所述神經損害妨礙感覺疼痛的能力且助長嚴重感染?？偠灾?，糖尿病并發(fā)癥是全國致死的主要原因之一。
[0015]B.肥胖
[0016]工業(yè)社會中最常見的人類健康問題包括肥胖和糖尿病。在工業(yè)化國家，有三分之一的人口至少超重20%。在美國，肥胖人口的百分比已從20世紀70年代末的25%增加至20世紀90年代初的33%。肥胖是NIDDM最重要的風險因子之一。對肥胖的定義存在差異，但大體上，如果受試者的體重比就他/她身高和體格所建議的體重多至少20%，則認為所述受試者是肥胖的。在超重30%的受試者中，發(fā)展成NIDDM的風險為三倍，且患有NIDDM的人中有四分之三是超重的。
[0017]肥胖是熱量攝入與能量消耗之間失衡的結果，在實驗動物和人中，肥胖與胰島素抵抗和糖尿病高度相關。然而，牽涉在肥胖-糖尿病綜合征中的分子機制還不清楚。在肥胖的早期發(fā)展中，胰島素分泌增加平衡胰島素抵抗并保護患者不發(fā)生高血糖癥(Le Stunff,等人.Diabetes43，696-702 (1989))。然而，經過數(shù)十年后，β細胞功能惡化且在約20%肥胖人口中發(fā)展成了非-胰島素依賴性糖尿病(Pederson, P.Diab.Metab.Rev.5，505-509 (1989))和(Brancati, F.L.等人，Arch.1ntern.Med.159，957-963 (1999))。鑒于其在現(xiàn)代社會的高發(fā)病率，肥胖因此已成為NIDDM的主要風險因子(Hill，J.0.等人，Science280, 1371-1374(1998))。然而，使一部分患者在應答脂肪積累時改變胰島素分泌的因素還是未知的。
[0018]某人是否應被歸類為超重或肥胖可通過多種不同方法來確定，諸如基于他們的體重指數(shù)(BMI)，體重指數(shù)計算如下:體重(kg)除以身高的平方(m2)。因此，BMI的單位為kg/m2,且可計算生命的每十年中與最小死亡率相關的BMI范圍。超重被定義為BMI范圍為25-30kg/m2，和肥胖被定義為BMI大于30kg/m2(參見下表)。該定義存在問題，這是因為其沒有考慮到體質比例(即肌肉與脂肪(脂肪組織)的比例關系)?？紤]到這一點，作為選擇，肥胖可基于體脂肪含量來定義:分別為雄性大于25%，雌性大于30%。
[0019]通過體重指數(shù)(BMI)對體重進行的分類
[0020]
【權利要求】
1.一種化合物，其選自以下化合物及其藥用鹽、溶劑化物和水合物: 3-氟-4- (5-氟-6- (4- (3- (2-氟丙-2-基)-1, 2，4-噁二唑-5-基)哌啶-1-基)嘧啶-4-基氨基)-N, N- 二甲基苯甲酰胺。
2.一種組合物,其包含權利要求1的化合物和藥用載體。
3.制備組合物的方法，所述方法包括將權利要求1的化合物與藥用載體混合的步驟。
4.權利要求1的化合物或權利要求2的組合物在制備用于在個體中增加腸降血糖素分泌或在個體中提高血液腸降血糖素水平的藥物中的用途，其中所述腸降血糖素為GLP-1。
5.權利要求1的化合物或權利要求2的組合物在制備用于在個體中增加腸降血糖素分泌或在個體中提高血液腸降血糖素水平的藥物中的用途，其中所述腸降血糖素為GIP。
6.權利要求1的化合物或權利要求2的組合物在制備用于在個體中增加腸降血糖素分泌或在個體中提高血液腸降血糖素水平的藥物中的用途，其中所述腸降血糖素為PYY。
7.權利要求1的化合物或權利要求2的組合物在制備用于在個體中治療障礙的藥物中的用途，其中所述障礙選自與GPR119受體相關的障礙；通過增加腸降血糖素分泌而得以改善的狀況；通過提高血液腸降血糖素水平而得以改善的狀況；以低骨量為特征的狀況；神經障礙；與代謝相關的障礙；和肥胖。
8.權利要求7的用途，其中所述腸降血糖素為GLP-1。
9.權利要求7的用途，其中所述腸降血糖素為GIP。
10.權利要求7 的用途，其中所述腸降血糖素為PYY。
11.權利要求7的用途，其中所述障礙是以低骨量為特征的狀況，其選自骨質減少、骨質疏松、類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、牙周病、牙槽骨損失、截骨術骨損失、兒童期特發(fā)性骨損失、佩吉特病、由于轉移性癌癥而造成的骨損失、溶骨性病變、脊柱彎曲和身高損失。
12.權利要求7的用途，其中所述障礙是神經障礙，其選自中風和帕金森病。
13.權利要求7的用途，其中所述障礙是與代謝相關的障礙，其選自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、葡萄糖耐量不足、葡萄糖耐量受損、胰島素抵抗、高血糖癥、高脂血癥、高甘油三酯血癥、高膽固醇血癥、血脂異常、動脈粥樣硬化、中風、X綜合征、高血壓、胰腺β-細胞功能不全、腸內分泌細胞功能不全、糖尿、代謝性酸中毒、白內障、糖尿病性腎病、糖尿病性神經病、外周神經病、糖尿病性冠狀動脈病、糖尿病性腦血管病、糖尿病性外周血管病、糖尿病性視網膜病、代謝綜合征、與糖尿病相關的狀況、心肌梗塞、學習能力缺損、記憶缺損、神經變性障礙、在患有神經變性障礙的個體中通過提高血液GLP-1水平而得以改善的狀況、由于嚴重癲癇發(fā)作而造成的興奮性中毒性腦損傷、阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、與阮病毒相關的疾病、中風、運動神經元病、創(chuàng)傷性腦損傷、脊髓損傷和肥胖。
14.權利要求7的用途，其中所述障礙是II型糖尿病。
15.權利要求7的用途，其中所述障礙是肥胖。
【文檔編號】A61P5/50GK103539791SQ201310463590
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2011年9月21日 優(yōu)先權日:2010年9月22日
【發(fā)明者】R.M.瓊斯, J.萊曼, 陳為橋, J.愛德華茲, G.馬奎茲, M.E.摩根, A.J.M.薩德奎, 金善姬 申請人:艾尼納制藥公司