泛昔洛韋直壓片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種泛昔洛韋直壓片及其制備方法。以所述直壓片的總重量計(jì)，所述泛昔洛韋直壓片包含70%～80%的泛昔洛韋、10%～20%的乳糖、5%～15%的微晶纖維素、0.5%～1%的膠態(tài)二氧化硅、0.5%～1%的硬脂酸鎂。
【專利說明】泛昔洛韋直壓片及其制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及一種泛昔洛韋直壓片及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 泛昔洛韋（famciclovir，F(xiàn)CV)是新一代噪呤核苷類抗病毒藥物，化學(xué)名為6-脫氧 噴昔洛韋雙乙酸酯，是在噴昔洛韋（pencidlovir，PCV)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上研制出的噴昔洛韋的 前體藥物，由英國Smithkline Beecham公司在1994年開發(fā)上市，F(xiàn)CV具有廣譜抗病毒作用， 對(duì)皰疹病毒、乙肝病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒等均有活性，臨床上主要用于單純性皰疹、帶狀 皰疹、生殖器皰疹、乙型肝炎的治療1)。
[0003] 由于泛昔洛韋為結(jié)晶性粉末，可壓性較差且在處方中比例較高，直接壓片時(shí)會(huì)出 現(xiàn)裂片和粘沖現(xiàn)象，因而致使直接壓片法在制備泛昔洛韋片的應(yīng)用中一直受到諸多限制。 目前泛昔洛韋片的制備方法多采用一次或多次濕法制粒工藝。CN101904825提供了一種泛 昔洛韋分散片。該泛昔洛韋分散片包含泛昔洛韋、崩解劑、粘合劑、潤滑劑。該泛昔洛韋分 散片采用二次制粒法的制備方法。CN101156856公開了一種泛昔洛韋分散片，其特征在于下 述百分含量的組分組成：40?55%泛昔洛韋；15?35%的預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和乳糖 中的一種或一種以上；15?30%的羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 和交聯(lián)羧甲纖維素鈉；〇. 3?1%的糖精鈉或阿斯巴甜；0. 25?1%的硬脂酸鎂；0. 25?2% 的滑石粉或微粉硅膠，適量聚乙烯吡咯烷酮。該泛昔洛韋分散片采用濕法制粒的制備方法。 以上發(fā)明并未提及質(zhì)量可控性與產(chǎn)品穩(wěn)定性上的改善。
[0004] 而本申請(qǐng)發(fā)明人發(fā)現(xiàn)采用直接壓片法制得的泛昔洛韋片比濕法制粒得到的泛昔 洛韋片具有更高的產(chǎn)品穩(wěn)定性。因此，需要改進(jìn)的直接壓片法來制備泛昔洛韋片，從而簡化 生產(chǎn)工藝，節(jié)省成本并提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種泛昔洛韋直壓片，其包含作為活性成分的泛昔洛韋 和藥用輔料。在本發(fā)明的直壓片中，泛昔洛韋的含量占直壓片總重量的70%?80%。藥用輔 料主要包括填充劑、崩解劑、助流劑、潤滑劑以及任選的包衣劑。藥用輔料均優(yōu)選具有良好 流動(dòng)性和可壓性的輔料。
[0006] 所述填充劑選自乳糖、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、甘露醇以及其他片劑常用的填充 劑中的一種或多種，優(yōu)選為乳糖，更優(yōu)選為乳糖FlowlaclOO。以直壓片總重量計(jì)，填充劑的 用量在10%?20%的范圍內(nèi)。
[0007] 所述助流劑一般選自膠態(tài)二氧化硅、微粉硅膠和滑石粉，優(yōu)選為膠態(tài)二氧化硅。以 直壓片總重量計(jì)，助流劑的用量在0. 5%?1%的范圍內(nèi)。
[0008] 所述崩解劑選自微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、改性淀粉和纖維素聚合物中的一種或多種，優(yōu)選為微晶纖維 素，更優(yōu)選為微晶纖維素102。市售微晶纖維素102平均粒徑為90μπι，適合直接壓片。以 直壓片總重量計(jì)，崩解劑的用量在5%?15%的范圍內(nèi)。
[0009] 所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、油酸鈉、苯甲酸鈉、乙酸鈉和氯化鈉中的一 種或多種，優(yōu)選為硬脂酸鎂。以直壓片總重量計(jì)，潤滑劑的用量在〇. 5%?1%的范圍內(nèi)。 [0010] 所述包衣劑優(yōu)選為歐巴代Y-1-7000,以直壓片總重量計(jì)，包衣劑的使用量在1%? 3%的范圍內(nèi)。
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，以直壓片總重量計(jì)，一種泛昔洛韋直壓片包含 70%?80%的泛昔洛韋；10%?20%的乳糖；5%?15%的微晶纖維素；0. 5%?1%的膠態(tài)二 氧化娃；0. 5%?1%的硬脂酸鎂。
[0012] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，乳糖與微晶纖維素的比例為1?3:1，優(yōu)選為 1. 5?2. 5:1。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，乳糖選自乳糖FlowlaclOO,微晶纖維素選自微晶纖 維素102。
[0013] 本發(fā)明所述的泛昔洛韋直壓片還可以任選地包含1%?3%的包衣劑，所述包衣劑 優(yōu)選為歐巴代Y-1-7000。
[0014] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種泛昔洛韋直壓片的制備方法，該制備方法采用直 接壓片工藝，即不經(jīng)過制粒過程直接把泛昔洛韋原料藥和藥用輔料的混合物進(jìn)行壓片的工 藝。
[0015] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法包括如下步驟：
[0016] 1)將泛昔洛韋原料藥與填充劑過篩后混合均勻；
[0017] 2)將助流劑與崩解劑混合物后過篩，與1)中所得混合物混勻，；
[0018] 3)將潤滑劑加入到2)中所得混合物混合均勻；
[0019] 4)直接壓片。
[0020] 在本發(fā)明所述的制備方法中，所述填充劑、崩解劑、助流劑和潤滑劑以及任選的包 衣劑及其使用量均如上所述。
[0021] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的制備方法包括如下步驟：
[0022] 1)將泛昔洛韋原料藥和乳糖過篩后混合均勻；
[0023] 2)將膠態(tài)二氧化硅和微晶纖維素混合后過篩，與1)中所得混合物混勻；
[0024] 3)將硬脂酸鎂加入到2)中所得混合物混合均勻；
[0025] 4)直接壓片。
[0026] 泛昔洛韋原料藥水溶性好，但可壓性差，且占處方量大，易粘沖和裂片。為確保物 料的流動(dòng)性與可壓性，優(yōu)選其中粒徑在150 μ m以上的部分占總重量50%以上的泛昔洛韋原 料藥。還優(yōu)選顆粒形態(tài)接近球形，沒有針狀和薄片狀顆粒的泛昔洛韋原料藥。這樣的原料 藥更適合應(yīng)用于直接壓片工藝。
[0027] 在所述制備方法中，加入微晶纖維素和乳糖后，物料流動(dòng)性和可壓性明顯得到改 善；而加入適量、優(yōu)選〇. 5?1%的膠態(tài)二氧化硅和0. 5?1%的硬脂酸鎂，可有效改善粘沖 現(xiàn)象。其中改善粘沖以膠態(tài)二氧化硅所起作用為主，硬脂酸鎂也有一定作用。
[0028] 在所述制備方法中，乳糖與微晶纖維素的比例在1?3:1，優(yōu)選1. 5?2. 5:1時(shí)，可 顯著提高物料流動(dòng)性與可壓性。
[0029] 在所述制備方法中，片劑硬度控制在5?12kgf。在該硬度范圍內(nèi)，所得產(chǎn)品的溶 出特性無明顯差異。
[0030] 此外，本發(fā)明的制備方法還可以包括以下步驟：將包衣劑溶解在適合的溶劑中以 得到包衣液，用該包衣液對(duì)步驟4)中得到的直壓片進(jìn)行包衣。該包衣過程可用一種或多種 常規(guī)方法進(jìn)行，所述方法例如是鍋包衣法和流化床包衣法。
[0031] 有益效果
[0032] 1.制備工藝為直接壓片法，避免了傳統(tǒng)工藝中的濕法或干法制粒步驟，因而能省 時(shí)節(jié)能、簡化工藝，并能夠使產(chǎn)品的穩(wěn)定性得到改善。
[0033] 2.通過控制原料和輔料的粒徑，提高了物料的流動(dòng)性與可壓性。
[0034] 3.輔料中乳糖與微晶纖維素的搭配比例在1?3:1，顯著提高物料的流動(dòng)性與可 壓性。
[0035] 4.膠態(tài)二氧化娃含量在0. 5?1%和潤滑劑含量在0. 5?1%時(shí)，明顯降低壓片時(shí) 的粘沖現(xiàn)象，其中以膠態(tài)二氧化硅所起作用為主。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0036] 圖1是浙江車頭制藥有限公司生產(chǎn)的泛昔洛韋原料藥的顯微圖片（放大400倍）。
[0037] 圖2是常州康麗制藥有限公司生產(chǎn)的泛昔洛韋原料藥的顯微圖片（放大400倍）。

【具體實(shí)施方式】
[0038] 本發(fā)明所用的泛昔洛韋原料藥購自浙江車頭制藥有限公司，膠態(tài)二氧化硅由卡博 特公司（Cabot Corporation)生產(chǎn)，其他輔料均為市售產(chǎn)品。
[0039] 本發(fā)明所用的參比制劑均為（泛昔洛韋片，批號(hào)B8076,購自諾華制藥公司），其具 體參數(shù)如下所示：
[0040]

【權(quán)利要求】
1. 一種泛昔洛韋直壓片，其特征在于，以所述直壓片的總重量計(jì)，所述直壓片包含 70%?80%的泛昔洛韋、10%?20%的乳糖、5%?15%的微晶纖維素、0. 5%?1%的膠態(tài)二氧 化硅、0. 5%?1%的硬脂酸鎂。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的泛昔洛韋直壓片，其特征在于，乳糖與微晶纖維素的比例為 1 ?3:1，優(yōu)選 1. 5 ?2. 5:1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的泛昔洛韋直壓片，其特征在于，所述乳糖選自乳糖 FlowlaclOO,所述微晶纖維素選自微晶纖維素102。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的泛昔洛韋直壓片，其特征在于，以所述直壓片的 總重量計(jì)，所述直壓片還包含1%?3%的包衣劑。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的泛昔洛韋直壓片，其特征在于，所述包衣劑為歐巴代 Y-1-7000。
6. 如權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的泛昔洛韋直壓片的制備方法，其特征在于，所述制備 方法包括以下步驟： 1) 將泛昔洛韋原料藥和乳糖過篩后混合均勻； 2) 將膠態(tài)二氧化硅與微晶纖維素混合后過篩，與1)所得混合物混勻； 3) 將硬脂酸鎂加入到2)所得混合物中混合均勻； 4) 直接壓片。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述泛昔洛韋原料藥中粒徑在 150 iim以上的部分占總重量的50%以上。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的制備方法，其特征在于，乳糖與微晶纖維素的比例為1? 3:1，優(yōu)選 1. 5 ?2. 5:1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6至8中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述直壓片硬度在5? 12kgf〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求6至9中任一項(xiàng)所述的制備方法，其特征在于，所述方法還包括對(duì)在 步驟4)中得到的直壓片進(jìn)行包衣。
【文檔編號(hào)】A61K9/36GK104434852SQ201310430095
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月18日
【發(fā)明者】閆學(xué)文, 方翼, 楊慧君, 成仁基 申請(qǐng)人:北京韓美藥品有限公司