4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制備方法以及應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種通式(I)所示4,5-二氫-吡唑并[3,4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制備方法以及應(yīng)用，通式(I)化合物中的各取代基的定義與說明書中的定義相同。
【專利說明】4, 5-二氫-吡唑并[3, 4-c]吡啶-2-酮衍生物、其制備方 法以及應(yīng)用 【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種通式（I)所示4, 5-二氫-吡唑并[3, 4-C]吡啶-2-酮衍生物，或 其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽或前藥、其 制備方法以及含有它們的藥物組合物以及作為凝血因子Xa抑制劑的用途。 【背景技術(shù)】
[0002] 目前，心血管疾病是導致人類死亡的主要原因之一，它的一個主要方面是血栓形 成，血栓形成是由一系列復(fù)雜反應(yīng)引起凝血而致。血液凝固是生物體的一種保護機制，借此 可很快并且可靠地"密封"血管壁的缺損，因此可以避免失血或?qū)⑵浣档阶畹拖薅?。維持正 常止血作用，即出血和凝血平衡，受一個復(fù)雜機制的調(diào)控。不受調(diào)控的活化凝血系統(tǒng)或缺乏 活化過程的抑制作用都可能導致多種疾病和并發(fā)癥，例如靜脈血栓、深靜脈血栓、肺栓塞、 動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、腦血管疾病等。
[0003] 在血液凝固中，傳統(tǒng)上分為內(nèi)源性和外源性系統(tǒng)，內(nèi)源性凝血途徑是指從XII因 子激活到形成IV a-PF3Ca2+復(fù)合物后激活X因子的過程；外源性凝血途徑是指從W因子被 激活到形成W a-Ca2+-TF復(fù)合后激活X因子的過程。從X因子被激活至纖維蛋白形成，是內(nèi) 源、外源凝血的共同凝血途徑，這里由X因子活化形成的血Xa因子起關(guān)鍵作用。
[0004] Xa因子是胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶家族的一員，絲氨酸蛋白酶家族激活凝血酶 原為凝血酶。Xa因子在凝血通路中起重要作用，而且位于放大效應(yīng)的初始位點，一分子凝血 因子Xa催化1000分子凝血酶形成。因此，Xa因子作為靶點比作用于其他凝血因子或下游 凝血酶應(yīng)該是抗凝血更有效的策略。
[0005] 臨床上常用的傳統(tǒng)抗凝藥物包括華法林、肝素、阿司匹林、氯比格雷等。其中涉 及凝血因子Xa的藥物為肝素，主要為注射劑型，包括普通肝素、低分子量肝素（LMWH)、 Fondapari nux等，在臨床上容易引起嚴重出血和肝素誘導的血小板減少副反應(yīng)，需要臨床 檢測。與傳統(tǒng)的凝血藥物相比，新型凝血因子Xa抑制劑具有以下優(yōu)點：口服，低出血風險， 高效性，無需個體調(diào)整和監(jiān)控病人。目前已上市或在研的藥物包括利伐沙班、阿哌沙班、依 度沙班、貝曲沙班、奧米沙班、eribaxaban、LY517717、YM150、letaxaban等。但是目前上市 或在研的新型凝血因子Xa抑制劑也有一些缺點，比如利伐沙班和阿哌沙班的溶解度很差。
[0006] W000039131描述了可作為胰蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是凝血因子 Xa抑制劑的含氮雜雙環(huán)衍生物，其中X、Y、Z可以為氮和碳，G選擇芳環(huán)或含氮雜芳環(huán)，A是 一個環(huán)狀基團，B是一個堿性基團或者環(huán)狀基團。不認為此專利中具體描述是本發(fā)明的一 部分，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0007]
【權(quán)利要求】
1. 一種通式（I)所示的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代 謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中：
A選自C6_14芳基或5至14元雜芳基，所述芳基或雜芳基任選進一步被0至5個R7取 代； B選自3至10元雜環(huán)，所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、0或S的雜原子，所述雜環(huán)任 選進一步被〇至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者（=0); X選自〇或者s(=0)p; R1、R2、R3和R4各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、Ch烷基、 (V4 烷氧基、Ch 烷氧基烷基、_(CH2)nNR8R8a、_(CH 2)nC(=0)NR8R8a、-0C(=0)NR 8R8a、-0C(=0) OR8、-0C(=0)R8、-C(=0)0R8、-N(R8b)C(=0)NR 8R8a、-N(R8)C(=0)0R8a、-N(R 8)C(=0)R8a、_(CH2) nS(=0)pR8、-(CH2)n-烯基-R 8、-(CH2)n-炔基-R8、C3_ 1(i 碳環(huán)、3 至 10 兀雜環(huán)、-0-((?)^^。碳 環(huán)或者-0-(CH2)n-(3至10元雜環(huán)），所述的雜環(huán)含有1至4個選自N、0或S的雜原子，所 述的烷基、烷氧基、碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被〇至4個選自！1、？、(：1、81'、1、羥基、巰 基、氰基、氨基、Q_ 4烷基、(V4烷氧基或-NR7R7a的取代基所取代； 作為選擇，R1和R2可以形成（=〇); 作為選擇，R3和R4可以形成（=〇); 作為選擇，R1、!?2、!?3、!?4中任意兩個基團可與它們相連的原子一起形成一個3至6元環(huán)， 包含螺環(huán)或并環(huán)，所述3至6元環(huán)含有0至3個選自N、0或者S的雜原子，并且形成的3至 6元環(huán)可以任選進一步被0至4個R 7a取代； R5各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、(V4烷基、(V4烷氧基、羥基、巰基、氨基、 氰基、-(CR7R7a) n-C (=0) -NR7R7a 或者-(CR7R7a) nNR7R7a ; R6 選自 _C(=0)NR7R7a、氰基、三氟甲基、_(CH2)nS(=0) pR8、-C(R7R7a)R8、-C(R 7R7a)0R8、C3_10 碳環(huán)或者3至10元雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、0或S的雜原子，所述碳環(huán)或雜環(huán) 各自獨立任選進一步被0至4個R8取代； R7和R7a各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、Ch烷基、Ch烷氧 基、-C (=0) -CV5 烷基、-C (=0) OR8、-N (R8) C (=0) R8a、- (CR8R8a) nNR8R8a、- (CH2) nC (=0) NR8R8\ - (CH2) nS (=0) PR8, - (CH2) n- j；#S -R8, - (CH2) n- -R8, - (CH2) n-C3_10 (=0) - (3 至 10 元雜環(huán)）、_ (CH2)n- (3 至 10 元雜環(huán)）、-0- (CH2)n-C3_1(l 碳環(huán)或者-0- (CH2)n- (3 至 10 元雜 環(huán)），所述雜環(huán)含有1至3個選自N、0或S的雜原子，所述烷基、烷氧基、碳環(huán)或者雜環(huán)任選 進一步被〇至4個選自H、F、Cl、Br、1、(^ 4烷基、(V4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基 炔基、氨基、-C (=0) - (3至10元雜環(huán)）、-C (=0) Ο-Ch烷基、羥基取代的烷基、-C (=0) -cv3 烷基、C3_1(l碳環(huán)或3至10元雜環(huán)的取代基所取代； 作為選擇，R7和1^可以形成（=〇); 作為選擇，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3_1(l碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜 環(huán)含有1至3個選自N、0或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、 F、Cl、Br、I、(V4烷基、Ch烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C (=0) - (3至 10元雜環(huán)）、-C (=0) Ο-Cg烷基、羥基取代的Q_3烷基或-C (=0) -CV3烷基的取代基所取代； 作為選擇，當兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3_1(l碳環(huán) 或3至10元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、0或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任 選進一步被〇至4個選自H、F、Cl、Br、1、(^ 4烷基、(V4烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲 基炔基、氨基、-C (=0) -3至10元雜環(huán)、-C (=0) Ο-Ch烷基、羥基取代的(V3烷基或-C (=0) -cv3 燒基的取代基所取代； R8、R8a和R8b各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、Ci_ 4烷基、Ci_4烷氧 基、C3_1(l碳環(huán)或3至10元雜環(huán)； 作為選擇，R8和R8a可與它們相連的原子一起形成C3_1(l碳環(huán)或3至10元的雜環(huán)，所述雜 環(huán)含有1至3個選自N、0或S的雜原子，所述雜環(huán)或者碳環(huán)任選進一步被0至4個選自H、 F、Cl、Br、I、(V4烷基、Ch烷氧基、羥基、巰基、氰基、酰胺基、甲基炔基、氨基、-C (=0) - (3至 10元雜環(huán)）、-C (=0) O-Cg烷基、羥基取代的Q_3烷基或-C (=0) -CV3烷基的取代基所取代； m選自0、1、2或者3 ; η選自0、1、2、3或者4 ; Ρ選自〇、1或者2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中： X選自〇或S ; Α選自取代的或未取代的苯基，當被取代時，選擇被1至5個R7取代； B選自取代或未取代的如下結(jié)構(gòu)之一：
當被取代時，任選進一步被1至3個取代基所取代，所述取代基選自R7a或者（=0); R1、R2、R3和R4各自獨立選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、 2-丙基、正丁基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、環(huán)丙氧基、氨基甲酰基、N-乙 基氨基甲基、烯丙基、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、-〇c(=o)nh(ch3)、-oc(=o)och 3 或-NH(C=0)NH(CH3); 作為選擇，R1和R2可以形成（=〇); 作為選擇，R3和R4可以形成（=〇); 作為選擇，其中R1、!?2、!?3、!?4中任意兩個基團可以形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-烷基吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基 或四氫吡咯基； R5選自H、F、Cl、Br、I、三氟甲基、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、正 丁基、異丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、氨基甲?；?者氣基亞甲基； R6 選自-C (=0) NR7R7a、氰基、三氟甲基、-(CH2) nS (=0) 2R8、-C (R7R7a) R8、-C (R7R7a) OR8、C3_4 碳 環(huán)或者3至4元雜環(huán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)各自獨立任選進一步被0至4個R8取代，所述雜環(huán) 含有1至3個選自N、0或S的雜原子； R7和1^各自獨立地選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、羥甲基、三氟甲基、甲 基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、甲氧基撰基、乙氧基撰 基、乙?；?、氨基甲?；⑾┍?、甲基炔基、環(huán)丙基、環(huán)丙基亞甲基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己 基、吡啶基、吡咯基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫吡咯基； 作為選擇，R7和1^可以形成（=〇); 作為選擇，R7和R7a可與它們相連的原子一起形成C3_5碳環(huán)或3至5元的雜環(huán)，所述雜 環(huán)含有1至3個選自N、0或S的雜原子； 作為選擇，當兩個R7a連接在同一個原子上時，可與它們相連的原子一起形成C3_5碳環(huán) 或3至5元的雜環(huán)，所述雜環(huán)含有1至3個選自N、0或S的雜原子； R8選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、異 丙氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、氧雜環(huán)丙基、氧雜環(huán)丁基或氮雜環(huán)丁基； m選自0、1或者2 ; η選自0、1或者2 ; Ρ選自〇、1或者2。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中： X為〇; Α為苯基，其中苯基任選進一步被0至4個F取代； B選自如下結(jié)構(gòu)之一：
R1、R2、R3和R4各自獨立的選自H、F、Cl、Br、I、羥基、巰基、氰基、氨基、甲基、乙基、環(huán)丙 基、甲氧基或乙氧基； 作為選擇，R1和R2可以形成（=〇); 作為選擇，R3和R4可以形成（=〇); 作為選擇，其中R1、!?2、!?3、!?4中任意兩個基團可以形成環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、N-烷基吡咯基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫呋喃基 或四氫吡咯基； R5各自獨立的選自H、F、C1、三氟甲基、羥基、氨基、甲基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基、乙 氧基、丙氧基或者異丙氧基； R6選自氨基甲?；?、2-異丙醇基、1-環(huán)丙醇基、氰基、三氟甲基、1-氟乙基、乙氧基甲酰 基、1-氟甲基、1，1-二氟甲基、1-羥基乙基或1-羥基甲基； m選自0、1或者2 ; P選自〇、1或者2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中： X為〇; A為苯基，其中苯基任選進一步被0至4個F取代； B選自如下結(jié)構(gòu)之一：
Hr3和R4各自獨立的選自H、甲基或乙基； 作為選擇，R1和R2可以形成（=〇); 作為選擇，R3和R4可以形成（=〇); 作為選擇，其中R1、R2、R3、R4中任意兩個基團可以形成環(huán)丙基； R5各自獨立的選自H、F、C1、三氟甲基、羥基、甲基或者乙基； R6選自氨基甲?；?、2-異丙醇基、1-環(huán)丙醇基、氰基、三氟甲基、1-氟乙基、乙氧基甲酰 基、1-氟甲基、1，1-二氟甲基、1-羥基乙基或1-羥基甲基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中： X為〇; A為苯基，其中苯基任選進一步被0至4個F取代； B選自如下結(jié)構(gòu)之一：
Hr3和R4各自獨立的選自η或甲基； R5各自獨立的選自H、F、C1或者甲基； R6選自氨基甲?；?、2-異丙醇基、1-環(huán)丙醇基、氰基、三氟甲基、1-氟乙基、乙氧基甲酰 基、1-氟甲基、1，1-二氟甲基、1-羥基乙基或1-羥基甲基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中： R5選自Η或F;R6為氨基甲酰基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中： X為〇; A為苯基，其中苯基可以進一步被1個F取代； B選自如下結(jié)構(gòu)之一：
R1、R2、R3和R4各自獨立的選自Η ; R5各自獨立的選自Η或者F; R6為氨基甲?；?； m為1。
8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中： X為〇; A為苯基，其中苯基可以進一步被1個F取代； B選自如下結(jié)構(gòu)之一：
R1、!?2各自獨立的選自Η或者甲基； R3、R4各自獨立的選自Η; R5各自獨立的選自Η或者F; R6選自氨基甲?；蛘呷谆?m為1。
9. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、 代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中： X為〇; A為苯基，其中苯基可以進一步被1個F取代； B選自如下結(jié)構(gòu)之一：
R1、!?2各自獨立的選自Η或者甲基； R3、R4各自獨立的選自Η; R5各自獨立的選自Η或者F; R6選自氨基甲?；蛘呷谆?； m為1。
10. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化 物、代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中： X為〇; A為苯基，其中苯基可以進一步被1個F取代； B選自如下結(jié)構(gòu)之一：
1^、1?2、1?3、1?4各自獨立的選自！1; R5各自獨立的選自Η或者F; R6為氨基甲?；?； m為1。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1或者5所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶 劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中化合物選自如下結(jié)構(gòu)之一：
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化 物、代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中化合物選自如下結(jié)構(gòu)之一：
13. 根據(jù)權(quán)利要求1?12中任一項所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水 合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中所述的鹽選自鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、扁桃酸鹽、富馬酸鹽、丙二 酸鹽、蘋果酸鹽、2-羥基丙酸鹽、草酸鹽、羥乙酸鹽、水楊酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、半乳糖醛酸 鹽、枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、門冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺 酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽或它們的組合。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1?12中任一項所述的化合物，或者其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、 水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，其中共晶形成物包括脯氨 酸、苯丙氨酸、焦谷氨酸。
15. -種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的根據(jù)權(quán)利要求1?12中任 一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可以 接受的鹽、共晶或前藥，以及藥學上可接受的載體或者賦形劑。
16. 權(quán)利要求1?12中任一項所述的化合物或其立體異構(gòu)體、氮氧化合物、水合物、溶 劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學上可以接受的鹽、共晶或前藥，在制備治療血栓栓塞疾病的藥物中 的用途。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的用途，其中所述的血栓栓塞疾病選自靜脈血栓形成、深部 靜脈血栓形成、血栓性靜脈炎、腦動脈血栓形成、動脈栓塞、冠狀動脈血栓形成、肺栓塞、腎 栓塞，腦栓塞，動脈粥樣硬化、急性冠狀綜合征、不穩(wěn)定心絞痛、急性冠狀動脈綜合征、心肌 梗塞、動脈硬化癥、局部缺血癢死、暫時性的缺血、外用阻塞性動脈疾病、中風或者腦血管疾 病。
18. 含有權(quán)利要求1?14中任一項所述的化合物或其藥學上可以接受的鹽的藥物試 齊U，其中所述藥物試劑包括：治療上有效劑量的第一種治療劑和第二種治療劑，其中所述 第一治療劑是權(quán)利要求1?14中的任一個權(quán)利要求中的所述化合物或其藥學上可以接受 的鹽形式，所述第二治療劑是選自第二種Xa因子抑制劑、抗凝劑、抗血小板劑、凝血酶抑制 齊U、溶血栓劑以及纖維蛋白溶解劑中的至少一種試劑。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物試劑，其中所述第二種治療劑是選自華法林、阿司 匹林、氯吡格雷、未分級肝素、低分子量肝索、合成的五糖、水蛙素、阿加由班、阿可匹林、布 洛芬、甲氧奈丙酸、蘇靈大、吲哚美辛、甲滅酸、屈噁昔康、雙氯芬酸、苯磺唑酮、吡羅昔康、 噻氯匹定、氯吡格雷、替羅非班、埃替菲巴肽、阿昔單抗美加拉群、二硫酸水蛭素（又名： disulfatohirudin)、組織纖溶酶原激活劑、修飾的組織型纖溶酶原激活劑、復(fù)合纖溶酶鏈 激酶、尿激酶和鏈激酶中的至少一種試劑。
【文檔編號】A61K31/4545GK104109165SQ201310428690
【公開日】2014年10月22日 申請日期:2013年9月18日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月19日
【發(fā)明者】魏用剛, 邱關(guān)鵬, 盧泳華, 余彥, 雷柏林, 王松, 黃清平, 高秋, 楚洪柱, 祝國智, 羅新峰, 倪麗君, 陳婭姝, 鄧炳初 申請人:四川海思科制藥有限公司