N-喹啉基取代的β-內(nèi)酰胺類化合物及其藥物組合物和合成方法與應用的制作方法
【專利摘要】通式（I）所示的N-喹啉基取代的β-內(nèi)酰胺化合物，式中，R1、R2是相互獨立的H或C1-12的直鏈或支鏈的烴基、芳基、烷氧基、酰氧基或氨基；R3是H或C1-25的直鏈或支鏈的烴基、芳基，或者與R1或R2形成取代或未取代的5～8元環(huán)，所述的5～8元環(huán)含或不含雜原子，所述的雜原子可以是N、O、S；R4、R5是相互獨立的H或C1-12的直鏈或支鏈的烴基、芳基、烷氧基、酰氧基或氨基,硝基、磺酸基和鹵素，所述的鹵素是F、Cl、Br、I。本發(fā)明還提供這些化合物的合成方法，含有所述化合物的藥物組合物，及所述化合物在β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的藥物制備中的應用。
【專利說明】N-喹啉基取代的P -內(nèi)酰胺類化合物及其藥物組合物和合成方法與應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于藥物學領域，具體地，涉及ー類N-喹啉基取代的0 -內(nèi)酰胺類化合物，其合成方法、含所述化合物的藥物組合物以及其在制備藥物中的應用。
【背景技術】
[0002](6-內(nèi)酰胺(2-Azetidinone)是源自3-氨基丙酸的四元環(huán)內(nèi)酰胺。此類化合物由Staudinger在1907年首次合成。1929年Fleming發(fā)現(xiàn)了青霉素(化合物I和2),抗菌活性極強，藥理試驗研究表明(6-內(nèi)酰胺結構是其藥效基團，其作用機理是青霉素作為抗生素可以阻斷細菌細胞壁的生物合成。(6-內(nèi)酰胺類化合物作為抗生素類藥物有很多種，其中包括 Cefepime, CefmatilenHydrochlotide Hydrate, CefoselisSilfate, CS-834, DA-1131,ER-35786, Ertapenem Sodium, Faropenem Sodium, RitipenemAcoxil。例如 CS_834 (化合物3)是P -內(nèi)酰胺類光譜抗生素，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌均有抑制作用，對P -內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，不易被水解，是ー個酯型的前藥。RitipenemAcoxil (化合物4)是上市的首例ロ服青霉烯類抗生素，體外無生物活性，通過酯水解后生成FCE22101產(chǎn)生抗菌活性。FCE22101具有光譜抗菌活性，對厭氧菌也有效。作為心血管系統(tǒng)藥物的Ezetimibe (化合物5)是ー個強效的、代謝穩(wěn)定的膽固醇吸收抑制酶。它可以降低膽固醇的活性，作用于腸，選擇性阻斷腸對膽固醇的攝取和吸收，也減少極低密度脂蛋白(VLDL)及低密度脂蛋白(LDL)?；衔颕 一 5的結構式如下:
[0003]
【權利要求】
1.下述通式(I)所示的N-喹啉基取代的(6-內(nèi)酰胺類化合物，
2.按照權利要求1所述的N-喹啉基取代的(6-內(nèi)酰胺類化合物，其為1-(8-喹啉基)-4-苯基-氮雜環(huán)丁酮(Ia)、1- (8-喹啉基)-4- (4-甲苯基)-氮雜環(huán)丁酮(2a)、1- (8-喹啉基)-4- (2-甲氧苯基)-氮雜環(huán)丁酮 (3a)、1-(8-喹啉基)-4- (3-甲氧苯基)-氮雜環(huán)丁酮(4a)、1-(8-喹啉基)-4- (4-甲氧苯基)-氮雜環(huán)丁酮(5a)、1-(8-喹啉基)~4~ (3, 4-亞甲基二氧氣苯基)-氮雜環(huán)丁酮^a)、1-(8-喹啉基)-4-(3-氟苯基)-氮雜環(huán)丁酮(7a)、1-(8-喹啉基)-4- (4-氟苯基)-氮雜環(huán)丁酮(8a)、1-(8-喹啉基)~4~ (2-氯苯基)-氮雜環(huán)丁酮(9a)、1-(8-喹啉基)-4- (4-氯苯基)-氮雜環(huán)丁酮(IOa)、1-(8_喹啉基)~4~ (4-溴苯基)-氮雜環(huán)丁酮(I la)、1-(8-喹啉基)-4-(4-溴苯基)-氮雜環(huán)丁酮(12a)、1-(8-喹啉基)-4- (3-硝基苯基)-氮雜環(huán)丁酮(13a)、1-(8-喹啉基)-4- (4-こ酰氧基苯基)-氮雜環(huán)丁酮(14a)、1-(8-喹啉基)-4-芐基-氮雜環(huán)丁酮(15a)、1-(8_喹啉基)-4-丙基-氮雜環(huán)丁酮(16a)、1- (8-喹啉基)-4-環(huán)己基甲基-氮雜環(huán)丁酮(17a)、1- (8_喹啉基)_4_環(huán)己基-氮雜環(huán)丁酮(18a)、1-(8-喹啉基)-4-環(huán)戍基-氮雜環(huán)丁酮(19a)、1-(8_喹啉基)~4~ (8~溴基辛基)-氮雜環(huán)丁酮(20a)、(±)cis-7-(8-喹啉基)-7-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷_8_酮(21a)、(±)cis-6-(8-喹啉基)-6-氮雜二環(huán)[3.2.0]庚烷 _7_ 酮(22a)、(±) cis-8-(8-喹啉基)-8-氮雜二環(huán)[5.2.0]壬烷-9-酮(23a)、(±) cis_9-(8-喹啉基)-9-氮雜二環(huán)[6.2.0]奎烷-10-酮(24a)、(±)cis_4-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷-8-酮(25a)、(±)cis-4-叔丁基-7-(8-喹啉基)-7-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷 _8_ 酮(26a)、(±)cis-l-甲基-7-(8-喹啉基)-7-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷 _8_ 酮(27a)、(±)endo-3-(8-喹啉基)-3-氮雜三環(huán)[4.2.1.02，5]壬烷 _4_ 酮(28a)、(±) exo-3-(8-喹啉基)-3_氮雜三環(huán)[4.2.1.02，5]壬烷-4-酮(28b)、(±)exo-3-(8-喹啉基)-3-氮雜三環(huán)[4.2.1.02’5]辛-7-烯-4-酮(29a)、(±)cis_4-乙基-3-丙基-1-(8-喹啉基)氮雜環(huán)丁麗(30a)、(±) trans-4-乙基-3_ 丙基-1-(8_ 喧琳基)氣雜環(huán)丁麗(30b)、(±) cis_4_ 甲基-3-苯基-1- (8-喧琳基)氣雜 環(huán)丁麗(31a)、(±) trans-4-甲基-3-苯基-1- (8-喧啉基)氮雜環(huán)丁酮(31b)、4，4’ -(1，4- 二丁烷)雙(1-(8-喹啉基)氮雜環(huán)丁酮)(32a)、7-(4-羰基-1- (8-喹啉基)氮雜環(huán)丁基)-N-(8-喹啉基)庚酰胺(32b)、(Z)-4-(10-十九烯基)1-(8-喹啉基)氮雜環(huán)丁酮(33a)、芐基((cis-8-羰基-ト(8-喹啉基)-ト氮雜二環(huán)[4.2.0]辛烷基)甲基)氨基甲酸酯(34a)。
3.權利要求1所述的N-喹啉基取代的P-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，以式(II)化合物為起始物，在Pd(II)催化劑及銀鹽氧化劑存在下，在含堿或不含堿的有機溶劑中反應生成式(I)所示N-喹啉基取代的(6-內(nèi)酰胺類化合物，
4.按照權利要求3所述的N-喹啉基取代的(6-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，其特征在于所述式(I)化合物中，C2和C3位的絕對構型是R和/或S構型。
5.按照權利要求3所述的N-喹啉基取代的(6-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，其特征在于所述反應中，將式(II)酰胺化合物與Pd(II)催化劑、銀鹽氧化劑在含堿或不含堿的有機溶劑中混合攪拌均勻，在-78°C~200°C的溫度和0.1Oh~72h的時間內(nèi)反應得到式(I)所示的N-喹啉基取代的P -內(nèi)酰胺化合物。
6.按照權利要求3或4或5所述的N-喹啉基取代的P-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，其特征在于所述的式(II)酰胺化合物、銀鹽氧化劑、Pd(II)催化劑、有機溶劑和堿的摩爾比為 1: (0.1 ~10): (0.0001 ~10): (0.1 ~100): (0 ~100)。
7.按照權利要求3或4或5所述的N-喹啉基取代的(6-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，其特征在于所述的Pd(II)催化劑是醋酸鈀(Pd(OAc)2), 二氯化鈀(PdCl2), 二氯二苯腈鈀(PdCl2 (PhCN)2), 二氯二(三苯基膦基)鈀(PdCl2(PPh3)2)、二氯二こ腈鈀(PdCl2 (CH3CN)2X
8.按照權利要求3或4或5所述的N-喹啉基取代的P-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，其特征在于所述的銀鹽氧化劑為醋酸銀、碳酸銀、氟化銀、二氟化銀、氧化銀、三氟醋酸銀、四氟硼酸銀、六氟銻酸銀、六氟磷酸銀或其混合物，且所述銀鹽氧化劑用量為0.1~10個當量。
9.按照權利要求3或4或5所述的N-喹啉基取代的(6-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，其特征在于所述的堿是氮原子上含有孤電子對的有機堿，其包括三こ胺、二異丙基乙基胺、吡啶、聯(lián)吡卩定或N，0- 二-( 二甲基娃基)こ酸胺。
10.按照權利要求3或4或5所述的N-喹啉基取代的P-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，其特征在于所述的堿為ー或二價金屬鹽，其包括I或2價金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、醋酸鹽或氫化物。
11.按照權利要求3或4或5所述的N-喹啉基取代的P-內(nèi)酰胺類化合物的合成方法，其特征在于所述的有機溶劑是正己烷、環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N—二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、五氟碘苯、丙酮或こ醚。
12.藥物組合物，其中含有治療有效量的權利要求1或2所述的N-喹啉基取代的(6-內(nèi)酰胺類化合物和藥學上可接受的載體。
13.權利要求1或2所述的N-喹啉基取代的P-內(nèi)酰胺類化合物在制備抑制P -內(nèi)酰胺酶的藥物中的 應用。
【文檔編號】A61P31/04GK103524486SQ201310428596
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年9月18日 優(yōu)先權日:2013年9月18日
【發(fā)明者】吳濱, 孫文武, 曹沛, 趙金華, 楊蓮 申請人:中國科學院昆明植物研究所