脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的固體藥劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了固體藥物制劑，其包括如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物。該固體藥物制劑可以安全地用于抗發(fā)熱、抗炎癥、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗細(xì)菌和/或抗病毒等。另外，本發(fā)明還分別提供了制備該固體藥物制劑及該水合物的方法和應(yīng)用以及保存該固體藥物制劑的方法等。
【專利說明】脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的固體藥劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體而言，本發(fā)明提供了特別適用于制備固體藥物制劑的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物及其應(yīng)用等。
【背景技術(shù)】
[0002]中國專利第01142061.8號(hào)公開了一種脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽，其制備是以穿心蓮內(nèi)酯為原料，通過在有機(jī)溶劑中與三氯氧磷(POCl3)反應(yīng)，然后加含鈉堿性物質(zhì)進(jìn)行水解，最后在有機(jī)溶劑中萃取、干燥。這樣經(jīng)過有機(jī)溶劑萃取或用有機(jī)溶劑重結(jié)晶而獲得的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽，經(jīng)本發(fā)明人鑒定不是水合物，現(xiàn)有技術(shù)也沒有脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的任何報(bào)道，其實(shí)連該脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽能否形成水合物也并不清楚。
[0003]實(shí)際上或是本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，該脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽很不穩(wěn)定，即使以固體在干燥環(huán)境下保存，大約3個(gè)月就會(huì)出現(xiàn)可觀察到的顏色等性質(zhì)變化，而雜質(zhì)(有關(guān)物質(zhì))也會(huì)迅速提高，從而降低純度，潛在導(dǎo)致副作用和不良反應(yīng)比率的提高。這在公眾和藥物監(jiān)管部門日益重視藥物安全性的今天，該脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽是沒有成藥前景的。
[0004]事實(shí)上，該脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽不但沒有成藥，而且此后也沒有報(bào)道對(duì)該脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽進(jìn)行研究，甚至中國專利第01142061.8號(hào)在授權(quán)后也被放棄。更為嚴(yán)重的是，上述制備過程中水解后，如果不用有機(jī)溶劑萃取，而是直接加酸中和，能夠直接獲得脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯(不含鈉)的沉淀(參見穿心蓮內(nèi)酯衍生物設(shè)計(jì)合成與抗腫瘤活性研究.鄭州大學(xué)學(xué)位論文)，因此也使得沒有人再有動(dòng)機(jī)研究如何收集脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽了 ；尤其是，不含鈉的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯是更為靈活的反應(yīng)中間體，因此此后對(duì)穿心蓮內(nèi)酯衍生物的研究甚至都不再經(jīng)過脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽作為中間體了(參見中國專利第 200510059309.9,200510098407.3,200810084603.9 和201110329822.0 號(hào)等)。
[0005]然而，本發(fā)明人沒有受到現(xiàn)有技術(shù)的不利影響，經(jīng)過長期研究和艱苦實(shí)踐，尤其是憑些天道酬勤的運(yùn)氣，令人意外地發(fā)現(xiàn)了一種新的穿心蓮內(nèi)酯衍生物，其為脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物；更令人意外的是，該脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物穩(wěn)定性大為提高，能夠以固體藥物制劑形式保存至少6個(gè)月，降低了副作用，甚至提高了藥效，具備了成藥前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種新的穿心蓮內(nèi)酯衍生物及其固體藥物制劑和應(yīng)用等。
[0007]具體而言，在第一方面，本發(fā)明提供了固體藥物制劑，其包括如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物。由于實(shí)踐中，如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物不可能是100%純的，因此優(yōu)選其純度不低于98%，優(yōu)選不低于98.5%，更優(yōu)選不低于98.8%，如不低于98.9%,99.0%或99.1%。更為可貴的是，這樣的純度是可以在長期(如，6個(gè)月)保存下維持的，如不低于98.9%,99.0%或99.1%。這樣高純度的活性化合物，使得相應(yīng)的雜質(zhì)，尤其是無法預(yù)料的降解雜質(zhì)的含量大為降低，使得用藥安全性得以保證。
[0008]本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，由于如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物在液體制劑形式下不夠穩(wěn)定，因此，本發(fā)明的藥物制劑是固體藥物制劑。優(yōu)選本發(fā)明的固體藥物制劑不含游離的水分子，或者其制備方法中不添加游離的水分子，這樣可以確保如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物在構(gòu)成本發(fā)明的藥物制劑之時(shí)到其臨給藥前都不接觸水。
[0009]固體藥物制劑可以包括藥學(xué)上可接受的輔料，也可以不包括藥學(xué)上可接受的輔料。如本發(fā)明的固體藥物制劑可以由如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物組成。所以，本發(fā)明的固體制劑可以是結(jié)晶性粉劑。但是，優(yōu)選本發(fā)明的固體藥物制劑還包括藥學(xué)上可接受的輔料。在本文中，藥學(xué)上可接受的輔料指無毒的填充劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、佐劑或其他制劑輔料。例如，稀釋劑、賦形劑，如微晶纖維素、甘露醇等；填充劑，如淀粉、蔗糖等；粘合劑，如淀粉、纖維素衍生物、藻酸鹽、明膠和/或聚乙烯吡咯烷酮；崩解劑，如碳酸鈣和/或碳酸氫鈉；吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物；表面活性劑，如十六烷醇；吸附載體，如高嶺土和/或皂粘土 ；潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣/鎂、聚乙二醇等。另外，本發(fā)明的藥物組合物還可以進(jìn)一步含有其它輔料，如香味劑、甜味劑等。
[0010]可以根據(jù)治療目的、給藥途徑的需要將藥物組合物制成各種劑型，優(yōu)選該固體藥物制劑為單位給藥劑量形式，如粉劑、片劑或膠囊，更優(yōu)選該固體藥物制劑為注射劑型(如，粉(針)劑)或口服劑型(如，片劑或膠囊)。藥物可以通過常規(guī)途徑施用，特別是腸內(nèi)，例如口月艮，例如以片劑或膠囊劑形式，進(jìn)行施用；或非腸道施用，例如以可注射劑形式，進(jìn)行施用。
[0011]在第二方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明第一方面的固體藥物制劑的制備方法，其包括將如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合的過程。優(yōu)選在該方法中，不添加游離的水分子。也就是說，該方法中，使得如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物不與水接觸。
[0012]在本文中，游離的水分子具有本領(lǐng)域的常規(guī)含義，包括水和混合物中的水分子，如溶液中的水分子，這些水分子獨(dú)立(呈游離態(tài))存在。當(dāng)然，游離的水分子不包括水合物中的結(jié)合水，因?yàn)樵撍欠€(wěn)定結(jié)合于水合物中而構(gòu)成整個(gè)分子的，并非游離的。當(dāng)然，臨使用時(shí)，本發(fā)明的固體制劑可以由醫(yī)師或者患者根據(jù)處方配制成液體制劑進(jìn)行給藥，但是這已經(jīng)屬于用藥階段了，不屬于固體藥物制劑本身存在以及保存的階段。
[0013]在第三方面，本發(fā)明提供了如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物在制備保存期不小于6個(gè)月的固體藥物制劑中的應(yīng)用。優(yōu)選在該應(yīng)用中，即使在較為惡劣的保存環(huán)境(如，30°C左右)下，保存期為6個(gè)月。如果更為妥善地保存，如在4°C冰箱中保存，預(yù)期保存期還可以更加延長。當(dāng)然，長達(dá)6個(gè)月的保存期已經(jīng)使得如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物能夠在實(shí)踐中使用了。在本文中，保存期是安全保存期，即按規(guī)定(干燥和32°C以下)保存期間，不會(huì)使得藥物產(chǎn)生安全性問題。
[0014]優(yōu)選在本發(fā)明第三方面的應(yīng)用中，固體藥物制劑用于抗發(fā)熱、抗炎癥、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗細(xì)菌和/或抗病毒，更優(yōu)選用于抗發(fā)熱和/或抗炎，如抗發(fā)熱。由于本發(fā)明的固體藥物制劑可以在臨用藥的時(shí)候配制成水溶液來給藥，因此其藥效理論上會(huì)具備現(xiàn)有技術(shù)中新鮮制備的無水穿心蓮內(nèi)酯衍生物的水溶液的藥效，所以可以用于抗發(fā)熱、抗炎癥、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗細(xì)菌和/或抗病毒等方面。還優(yōu)選在本發(fā)明第三方面的應(yīng)用中，固體藥物制劑是本發(fā)明第一方面的固體藥物制劑。
[0015]另外，也優(yōu)選在本發(fā)明第三方面的應(yīng)用中，固體藥物制劑是用于安全地使用的，即固體藥物制劑用于安全地抗發(fā)熱、安全地抗炎癥、安全地鎮(zhèn)痛、安全地抗腫瘤、安全地抗細(xì)菌和/或安全地抗病毒，更優(yōu)選用于安全地抗發(fā)熱和/或安全地抗炎，如安全地抗發(fā)熱。這其實(shí)是藥物的基本要求，然而，無水的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉卻難以達(dá)到該要求，除非新制(而這無法在實(shí)踐中實(shí)施)，所以至今都未能成藥。當(dāng)然，本發(fā)明人沒有受到這樣的現(xiàn)有技術(shù)的阻礙，仍舊進(jìn)行深入研究。
[0016]在第四方面，本發(fā)明提供了保存本發(fā)明第一方面的固體藥物制劑的方法，其包括將本發(fā)明第一方面的固體藥物制劑在干燥和不超過32°C環(huán)境下放置不小于6個(gè)月的時(shí)間。在該方法中，優(yōu)選環(huán)境的溫度如，30°C ±2°C。另外，在在該方法中，優(yōu)選放置時(shí)間為6個(gè)月。30°C左右的溫度已經(jīng)是比較惡劣的環(huán)境溫度了(如作為處方藥，通常醫(yī)院和藥店都具備冰箱或者更低的室溫環(huán)境)，如果更為妥善地保存，如在4°C冰箱中保存，預(yù)期放置時(shí)間還可以更加延長。
[0017]優(yōu)選在本發(fā)明第四方面的方法中，保存結(jié)束(如3個(gè)月或6個(gè)月)后，如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的純度不低于98%，優(yōu)選不低于98.5%，更優(yōu)選不低于98.8%,如不低于 98.9%,99.0% 或 99.1%。
[0018]在第五方面， 本發(fā)明提供了如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的制備方法，其包括將純化或未純化的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯懸浮于水中，加入NaHCO3，溶解后于高溫蒸發(fā)水分，移至20~30°C環(huán)境下干燥。在該方法中，優(yōu)選高溫為32°C以上，優(yōu)選35~45°C，更優(yōu)選38~42°C，如40°C。也在該方法中，移至的環(huán)境溫度優(yōu)選為室溫，即25°C。另外在在該方法中，干燥優(yōu)選為減壓干燥，這可以加快干燥的速度。
[0019]優(yōu)選在本發(fā)明第五方面的方法中，未純化的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯通過如下方法制備:
[0020]將穿心蓮內(nèi)酯溶于吡啶中，于低溫加入POCl3，加完后于低溫反應(yīng)3~10小時(shí)；然后，向反應(yīng)液加入NaHCO3、丙酮和水，之后升溫至20~30°C，攪拌5~18小時(shí)，之后加酸(如，鹽酸)中和至pH為6~7 (如6.5)，過濾收集析出的沉淀，即得未純化的脫水穿心蓮內(nèi)
酯磷酸酯。
[0021 ] 優(yōu)選其中，低溫為10°C以下，優(yōu)選O~8°C，更優(yōu)選4~6°C，如5°C。
[0022]也優(yōu)選其中，反應(yīng)時(shí)間是4~8小時(shí)，如5小時(shí)。
[0023]另外優(yōu)選其中，升溫至的溫度為22~28°C，優(yōu)選23~26°C，如室溫。
[0024]還優(yōu)選其中，攪拌的時(shí)間為6~15小時(shí)，優(yōu)選7~12小時(shí)，如8小時(shí)。
[0025]在另外一個(gè)方面，本發(fā)明還提供了脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物，其分子式如圖1所示。該水合物可以由本發(fā)明第五方面的方法制備。盡管無法做到100%純，但是其更為穩(wěn)定，長期保存雜質(zhì)含量仍舊可以在用藥安全的范圍內(nèi)。
[0026]本發(fā)明取得的有益效果在于:本發(fā)明的固體藥物制劑穩(wěn)定，長期保存后雜質(zhì)仍舊控制在安全范圍內(nèi)，具有用藥的前景；本發(fā)明提供新的固體藥物制劑及其制備方法，為現(xiàn)有技術(shù)用藥提供了多一種選擇，可以增加競(jìng)爭(zhēng)，有效降低藥物價(jià)格，造?；颊撸槐景l(fā)明的固體藥物制劑的制備可以利用一部分現(xiàn)有脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽制備的原料和設(shè)備，使得這些原料和設(shè)備不至于浪費(fèi)，從而可以進(jìn)一步降低藥物成本。
[0027]為了便于理解，本發(fā)明引用了公開文獻(xiàn)，這些文獻(xiàn)是為了更清楚地描述本發(fā)明，其全文內(nèi)容均納入本文進(jìn)行參考，就好像它們?nèi)脑诒疚闹型暾涊d過一遍了。以下將通過具體的實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)地描述。需要特別指出的是，這些描述僅僅是示例性的描述，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明范圍的限制。依據(jù)本說明書的論述，本發(fā)明的許多變化、改變對(duì)所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來說都是顯而易見了。
【專利附圖】

【附圖說明】[0028]圖1顯示了本發(fā)明的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的結(jié)構(gòu)式。
[0029]圖2顯示了本發(fā)明的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的1H NMR圖譜。
[0030]圖3顯示了本發(fā)明的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的13C NMR圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0031]以下通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的內(nèi)容。如未詳盡之處，可以參見《有機(jī)合成》、《中國藥典》以及藥物監(jiān)管部分(如，SFDA)的相關(guān)規(guī)定和指引等。
[0032]實(shí)施例1本發(fā)明的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的制備和鑒定
[0033]將3g穿心蓮內(nèi)酯溶于30mL吡啶中，于5°C逐滴加入1.3mL P0C13，加完后于5°C靜置反應(yīng)5小時(shí)。然后，向反應(yīng)液加入IOg NaHC03、20mL丙酮和30mL水，之后升溫至室溫(25°C,下同),攪拌8小時(shí)。然后,加入3mo 1/L鹽酸中和至pH=6.5,過濾收集析出的沉淀，得到不純的1.Sg白色的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯(11，12-脫水-3，19-環(huán)磷酸酯穿心蓮內(nèi)酯)沉淀。
[0034]但是不必進(jìn)一步純化，直接將上述脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯1.Sg,懸浮于50mL水中，加入210mg NaHCO3，混合物在室溫下攪拌30分鐘以溶解，然后于40°C水浴減壓蒸發(fā)水分，直至蒸發(fā)到水分的液面與析出的晶體頂部齊平時(shí)，移至室溫下，用濾紙吸去水分，在室溫(切忌不可高于32°C;最好不高于30°C，否則快速蒸發(fā)時(shí)會(huì)導(dǎo)致化合物失水，純度降低)下減壓干燥至每小時(shí)減重不超過0.2%，得到1.52g白色結(jié)晶性粉末，其感觀比現(xiàn)有技術(shù)制備的偏黃的無水化合物更好。
[0035]經(jīng)質(zhì)譜鑒定，該白色結(jié)晶性粉末的分子量為434.28，較之我們重復(fù)中國專利第01142061.8號(hào)實(shí)施例2的方法所得的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽(下文簡(jiǎn)稱為無水化合物)的分子量正好多約一個(gè)水分子的質(zhì)量；經(jīng)IH NMR鑒定，該白色結(jié)晶性粉末的圖譜如圖2 所示，數(shù)據(jù)如下=1H NMR (300MHz, DMS0-d6) δ 7.68 (s, 1H), 6.78-6.72 (m, 1Η)，6.13 (d, 1H)，4? 89 (s, I H)，4.75 (s, 1H)，4.44 (m, 2H), 3.51 (m, 1H)，3.36 (s, 1H), 2.51 (m, 1H)，2.41-2.37 (m,2H)，2.08-2.02 (m, 1H)，1.73 (m, 1H)，1.57 (m, 1H), 1.33-1.25 (m, 2H)，1.20 (s, 3H)，1.04-1.04(m, 1H),0.76 (s, 3H) ；^13C NMR鑒定，該白色結(jié)晶性粉末的圖譜如圖3所示，數(shù)據(jù)如下:13CNMR (75MHz, DMS0_d6) δ 172，149，147，134，127，121，108，70，66，60，53，25，22，16。因此經(jīng)結(jié)構(gòu)分析，本發(fā)明的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物是脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉一水合物(下文簡(jiǎn)稱為本發(fā)明化合物)。
[0036]實(shí)施例2本發(fā)明的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0037]實(shí)驗(yàn)方案基本參照了《中國藥典》(2010版)II部附錄測(cè)定有關(guān)物質(zhì)的相應(yīng)規(guī)定，其中供試品為實(shí)施例1制備獲得的本發(fā)明化合物和無水化合物。
[0038]將供試品以模擬市售包裝，在溫度30°C ±2°C的條件下放置(考察)0、1、2、3和6個(gè)月，然后取出，精密稱定，加稀釋劑(流動(dòng)相A:流動(dòng)相B (體積比)=60:40)溶解并稀釋制成每Iml中含0.4mg的溶液，作為供試品溶液；另外取新制的供試品HPLC收集的主峰成分，稀釋制成每Iml中含4μ g的溶液，分別作為對(duì)照溶液，用于比對(duì)主峰位置。按照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)試驗(yàn)，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.1%磷酸二氫鉀溶液(磷酸調(diào)PH2.5±0.05)為流動(dòng)相A ;乙腈為流動(dòng)相B ;流速為每分鐘1.0ml ；按下表1進(jìn)行線性梯度洗脫；柱溫為35°C;檢測(cè)波長為251nm。取對(duì)照溶液10 μ I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使主成分峰的峰高約為滿量程的20%~25% ;再精密量取供試品溶液與對(duì)照溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液的色譜圖中，如顯雜質(zhì)峰,記錄各雜質(zhì)峰面積的總和。
[0039]表1線性梯度洗脫參數(shù)
【權(quán)利要求】
1.固體藥物制劑，其包括如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物。
2.權(quán)利要求1所述的固體藥物制劑，其還可以包括藥學(xué)上可接受的輔料。
3.權(quán)利要求1或2所述的固體藥物制劑，其不含游離的水分子，或者其制備方法中不添加游尚的水分子。
4.權(quán)利要求1~3之任一所述的固體藥物制劑的制備方法，其包括將如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物與藥學(xué)上可接受的輔料混合的過程。
5.如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物在制備保存期不小于6個(gè)月(如，6個(gè)月)的固體藥物制劑中的應(yīng)用。
6.權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中固體藥物制劑用于(安全地)抗發(fā)熱、抗炎癥、鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、抗細(xì)菌和/或抗病毒，優(yōu)選用于(安全地)抗發(fā)熱和/或抗炎，如(安全地)抗發(fā)熱。
7.保存權(quán)利要求1~3之任一所述的固體藥物制劑的方法，其包括將權(quán)利要求1~3之任一所述的固體藥物制劑在干燥和不超過32°C (如，30°C ±2°C)環(huán)境下放置不小于6個(gè)月(如，6個(gè)月)的時(shí)間。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其中，保存結(jié)束后，如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的純度不低于98%，優(yōu)選不低于98.5%，更優(yōu)選不低于98.8%，如不低于98.9%、99.0% 或 99.1%。
9.如圖1所示的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯鈉鹽水合物的制備方法，其包括將純化或未純化的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯懸浮于水中，加入NaHCO3，溶解后于高溫(如32°C以上，優(yōu)選35~45°C，更優(yōu)選38~42°C，如40°C )蒸發(fā)水分，移至20~30°C (優(yōu)選室溫25 V )環(huán)境下干燥(優(yōu)選減壓干燥)。
10.權(quán)利要求9所述的制備方法，其中未純化的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯通過如下方法制備: 將穿心蓮內(nèi)酯溶于吡啶中，于低溫(如10°C以下，優(yōu)選O~8°C，更優(yōu)選4~6°C，如5°C )加入POCl3,加完后于低溫(如IO0C以下，優(yōu)選O~8°C，更優(yōu)選4~6°C，如5°C )反應(yīng)3~10小時(shí)(優(yōu)選4~8小時(shí)，如5小時(shí));然后，向反應(yīng)液加入NaHCO3、丙酮和水，之后升溫至20~300C (優(yōu)選22~28°C，更優(yōu)選23~26°C，如室溫)，攪拌5~18小時(shí)(優(yōu)選6~15小時(shí)，更優(yōu)選7~12小時(shí)，如8小時(shí))，之后加酸(如，鹽酸)中和至pH為6~7 (如6.5)，過濾收集析出的沉淀，即得未純化的脫水穿心蓮內(nèi)酯磷酸酯。
【文檔編號(hào)】A61K9/14GK103467521SQ201310425976
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月17日
【發(fā)明者】劉軍, 楊春瑋 申請(qǐng)人:劉軍