一類四氮唑羧酸類化合物、其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及具有通式I的對(duì)糖尿病有治療作用的一類含四氮唑羧酸結(jié)構(gòu)化合物作為過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR)激動(dòng)劑，其制備方法以及在治療糖尿病方面的應(yīng)用。其中，基團(tuán)定義如說(shuō)明書(shū)所述。
【專利說(shuō)明】一類四氮唑羧酸類化合物、其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及與糖尿病相關(guān)的藥物領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明涉及對(duì)糖尿病有治療作用的一類含四氮唑羧酸骨架的過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體(PPAR)激動(dòng)劑，其制備方法以及含有它們的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0002]糖尿病是患者控制血糖能力受損的疾病，患者已經(jīng)不同程度地喪失了對(duì)胰島素作用做出適當(dāng)反應(yīng)的能力。糖尿病中大部分是II型糖尿病(即非胰島素依賴型糖尿病)，約占80% -90%，研究發(fā)現(xiàn)，外周組織(包括骨骼肌、肝臟和脂肪組織等)的胰島素抵抗在II型糖尿病的發(fā)生、發(fā)展中起著極為重要的作用。目前已經(jīng)引入了一類使患者對(duì)自身胰島素恢復(fù)敏感的一類藥物，即胰島素致敏劑，以使胰島素和甘油三酯恢復(fù)到正常。在研究糖尿病的治療中過(guò)氧化物酶體增殖物激活性受體(PPARs)成為理想的靶標(biāo)，它是核受體超家族成員之一，能同時(shí)調(diào)控多種基因表達(dá)，參與了脂肪細(xì)胞分化、脂類代謝調(diào)節(jié)和增加胰島素敏感性等生理過(guò)程。PPAR家族有三種類型:PPAR a ,PPAR β (也叫PPAR δ )和PPAR Y。PPAR α涉及刺激脂肪酸的β -氧化，還涉及控制HDL膽固醇水平，在肝臟脂類代謝中發(fā)揮著重要作用，而PPAR Y受體涉及脂肪細(xì)胞分化程序得激活，能改善胰島素抵抗和提高胰島素敏感性(楊俊，鄒秀蘭，PPARa / Y雙重激動(dòng)機(jī)與2型糖尿病，醫(yī)學(xué)綜述，2008，14 (16):2492-2496)。PPARy被認(rèn)為是格列酮類胰島素致敏劑的主要分子靶標(biāo)，盡管格列酮類化合物是治療II型糖尿病的有效藥物，但是該類化合物的副作用非常明顯，例如嚴(yán)重的肝臟毒型、體重增加和貧血，這主要是格列酮類是PPAR Y的主要或完全激動(dòng)劑(N.阿杰，D.羅徹，S.伊馮，CN101098865A)。因此，PPAR a和PPAR Y的雙重激動(dòng)劑就能減輕甚至消除格列酮類PPAR Y激動(dòng)劑的副作用，除了使血糖和胰島素正常化之外，還具有降低血脂和抑制心血管并發(fā)癥的作用。
[0003]本發(fā)明公開(kāi)了一類四 氮唑羧酸類化合物作為PPARa和PPAR Y的雙重激動(dòng)劑，這些抑制劑可以用于制備治療糖尿病的藥物，特別是非胰島素依賴型糖尿病的藥物打下了基礎(chǔ)。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]本發(fā)明的一個(gè)目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供一種具有良好活性，具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0005]本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備具有通式I的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法。
[0006]本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供含有通式I的化合物及其藥學(xué)上可以接受的鹽作為有效成分，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物，及其在治療糖尿病方面的應(yīng)用。
[0007]現(xiàn)結(jié)合本發(fā)明的目的對(duì)本
【發(fā)明內(nèi)容】
進(jìn)行具體描述。[0008]本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式:
[0009]
【權(quán)利要求】
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物:
2.權(quán)利要求1所定義的具有通式I的化合物:其中，R選自H、C1-C3的烷基、環(huán)丙基。
3.權(quán)利要求2所定義的通式I化合物，選自:
4.合成權(quán)利要求1-3所定義的通式I化合物的方法，包括以下步驟:
5.權(quán)利要求1-3任一所定義的通式I化合物在制備治療糖尿病藥物方面的用途。
6.一種藥物組合物，含有權(quán)利要求1-3任一的通式I化合物以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
7.權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，所述的組合物為固體口服制劑、液體口服制劑或注射劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述固體及液體口服制劑包括:分散片、腸溶片、咀嚼片、口崩片、膠囊、顆粒劑、口服溶液劑，所述注射劑制劑包括注射用水針、注射用凍干粉針、大輸液、小輸液。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK103467405SQ201310418225
【公開(kāi)日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月3日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月3日
【發(fā)明者】郭章華 申請(qǐng)人:浙江醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校