抗凝血化合物、其制備方法和用途、及包含其的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種如下述通式（Ⅰ）所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽。本發(fā)明還涉及了所述化合物的制備方法及其用途。此外，本發(fā)明還涉及了包含所述化合物的藥物組合物及其用途。本發(fā)明提供了一種可用作凝血酶抑制劑的化合物，具有良好的體外人凝血酶抑制效果，無明顯毒性。此外，本發(fā)明提供的化合物結(jié)構(gòu)新穎、生物活性好、合成簡便，是一種具有良好應(yīng)用前景的凝血酶抑制劑。
【專利說明】抗凝血化合物、其制備方法和用途、及包含其的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種可用作凝血酶抑制劑的抗凝血化合物、 其制備方法和用途，以及包含所述化合物的藥物組合物及其用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 血栓是在血管中形成的血塊，于循環(huán)系統(tǒng)中會(huì)妨礙或阻斷血流。當(dāng)血管受損時(shí)，血 液中的血小板和纖維蛋白會(huì)聚集而形成血塊修補(bǔ)之，以避免失血或因血流沖擊造成血管進(jìn) 一步傷害。但若血塊脫落，就很可能成為血栓。作為一種嚴(yán)重的周圍血管疾病，血栓是一種 發(fā)病范圍非常廣泛的全身性疾病，它可以影響上肢、下肢、內(nèi)臟血管和頸動(dòng)脈；當(dāng)血栓發(fā)生 于心臟部位時(shí)，可出現(xiàn)心肌梗塞；發(fā)生在頭部時(shí)可造成腦梗塞，俗稱中風(fēng)；發(fā)生于下肢，則 可導(dǎo)致下肢深靜脈血栓及動(dòng)脈血栓。血栓發(fā)病率高、危害更甚，資料統(tǒng)計(jì)，因血栓栓塞性疾 病導(dǎo)致的死亡已占到全球總死亡人數(shù)的51%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過腫瘤傳染疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等造成 的死亡。我國每年以血栓栓塞為主要表現(xiàn)的腦卒中和心肌梗塞所導(dǎo)致的死亡人數(shù)約為260 萬，平均每12秒就死亡1人。
[0003] 血栓形成是一系列血漿凝血因子相繼酶解激活，最終生成凝血酶，形成纖維蛋白 凝塊的過程。所以以凝血過程中的某些凝血因子或凝血酶為藥物作用的靶點(diǎn)，抑制或破壞 它們的活性，既可破壞凝血過程的某個(gè)環(huán)節(jié)，又能抑制血液凝固和血栓的形成。
[0004] 凝血酶屬于胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白水解酶，具有多種生理活性，在止血和血栓形 成過程中起樞紐性作用：1)凝血酶可作為一種絲氨酸蛋白酶使可溶性的纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)?不可溶性的纖維蛋白；2)凝血酶可以通過激活血小板和內(nèi)皮細(xì)胞，引起血小板聚集。另外， 凝血酶一旦有少量生成便可通過正反饋?zhàn)饔眉铀倌冈D(zhuǎn)變?yōu)槟?，使凝血過程由漸 進(jìn)過程變?yōu)榧边M(jìn)過程。因此以凝血酶為靶點(diǎn)來抑制血栓的形成，近年來成為藥學(xué)領(lǐng)域研究 執(zhí)占。
[0005] 抗凝血酶通過直接或間接影響凝血酶活性而起到抗凝血作用，此類藥物包括藥包 括間接凝血酶抑制劑和直接凝血酶抑制劑。
[0006] 間接凝血酶抑制劑主要包括臨床應(yīng)用已久的香豆素類及肝素類藥物。
[0007] 1)華法林
[0008] 華法林是目前國內(nèi)外最常用的長效抗凝藥，也是目前唯一在臨床使用的香豆素類 維生素 K拮抗劑。長效抗凝藥是長期維持性抗凝治療，特別是治療靜脈血栓性疾病的主要 藥物。華法令用藥療效個(gè)體差異較大，使用時(shí)需隨時(shí)監(jiān)控、及時(shí)調(diào)衡用藥劑量，否則可能造 成出血等嚴(yán)重后果，甚至危及生命。
[0009] 2)肝素
[0010] 肝素是需要迅速達(dá)到抗凝作用的首選藥物。肝素可用于手術(shù)預(yù)防危險(xiǎn)的血栓栓塞 性疾病，如靜脈血栓，肺栓塞。肝素用量較大，易引起自發(fā)性出血，表現(xiàn)為各種黏膜出血、關(guān) 節(jié)腔積血和傷口出血等；此外，肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥也是肝素治療中的一種嚴(yán)重并發(fā) 癥。 toon] 直接凝血酶抑制劑分為二價(jià)抑制劑和一價(jià)抑制劑：二價(jià)直接凝血酶抑制劑包括水 蛭素及其類似物盧定類，可同時(shí)作用于凝血酶的活性部位和底物識別位點(diǎn)；一價(jià)凝血酶抑 制劑為合成的小分子化合物，以阿加曲班為代表，這類藥物只能作用于凝血酶的活性部位。
[0012] 1)水蛭素
[0013] 水蛭素對凝血酶有極強(qiáng)的抑制作用，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凝血酶天然特異抑 制劑。水蛭素可與凝血酶產(chǎn)生不可逆的結(jié)合，阻斷凝血酶的蛋白水解功能，從而達(dá)到抗凝血 的功效。水蛭素使用不良反應(yīng)較少，大劑量可引起出血。
[0014] 2)比伐盧定
[0015] 比伐盧定是一種合成的抗凝藥，是天然產(chǎn)生的水蛭素的類似物。比伐盧定為可逆 的凝血酶特異抑制劑，具有很強(qiáng)的抗凝血作用。出血為主要的不良反應(yīng)，也可出現(xiàn)背痛、惡 心、低血壓和頭痛。
[0016] 3)阿加曲班
[0017] 可逆的競爭性凝血酶抑制劑阿加曲班屬于精氨酸的衍生物。它不僅可以抑制游離 的凝血酶，還能夠抑制與纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶。阿加曲班主要用于治療外周血栓病 和急性腦卒中，后被批準(zhǔn)用于肝素誘發(fā)的血小板減少和血栓綜合征，是目前世界上用于急 性缺血性腦卒中治療的唯一合成藥物。阿加曲班可引起出血，例如出血性腦梗塞、消化道出 血等副反應(yīng)，嚴(yán)重的甚至?xí)?dǎo)致休克。
[0018] 4)達(dá)比加群酯
[0019] 達(dá)比加群酯是一種新型的合成的非肽類直接凝血酶抑制劑?？诜?jīng)胃腸吸收后， 在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為具有直接抗凝血活性的達(dá)比加群。達(dá)比加群結(jié)合于凝血酶的纖維蛋白特異結(jié) 合位點(diǎn)，阻止纖維蛋白原裂解為纖維蛋白，從而阻斷了凝血瀑布網(wǎng)絡(luò)的最后步驟及血栓形 成。達(dá)比加群可以從纖維蛋白一凝血酶結(jié)合體上解離，發(fā)揮可逆的抗凝作用。達(dá)比加群酯 常見的不良反應(yīng)是出血，包括危及生命的和致死性的出血。另外還有一些胃腸道癥狀，包括 胃部不適(消化不良)、胃痛、惡心、胃灼熱、胃氣脹等。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0020] 為了尋找一種新的凝血酶抑制劑，本發(fā)明的目的是提供一種可作為凝血酶抑制劑 的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽。
[0021] 本發(fā)明的另一目的是提供所述化合物的制備方法。
[0022] 本發(fā)明的另一目的是提供所述化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽的用 途。
[0023] 本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物組合物及其用途。
[0024] 本發(fā)明提供了一種如下述通式（I )所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接 受的鹽：
[0025]

【權(quán)利要求】
1. 一種如下述通式（I)所示的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽：
其中，Ar選自取代或未取代的W下基團(tuán)；苯基、蔡基、3-甲基-1，2,3,4-四氨-8-唾晰 賴醜基、D-苯丙氨醜-k脯氨醜基或（S) -1-((時(shí)-2-氨基-3-苯基丙基-1-麗）-2-甲醜 脈巧基；取代基選自輕基、Ci_e直鏈或支鏈的焼基、C3_e環(huán)焼基、Ci_e直鏈或支鏈的焼氧基、團(tuán) 素、單或多團(tuán)代甲基； X選自撰基或-畑2)。-，其中n為1或2; Ri選自3-脈基丙基、3-氨基丙基或咪哇亞甲基； R2選自氨、輕基或甲基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽，其特征在于， 所述Ar選自3-甲基-1,2, 3,4-四氨-8-唾晰賴醜基或D-苯丙氨醜-k脯氨醜基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽，其特征在 于，所述X選自-(Og。-，其中n為1或2。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽，其 特征在于，所述Ri選自3-脈基丙基或3-氨基丙基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的化合物、其立體異構(gòu)體及其生理上可接受的鹽，其 特征在于，所述R2選自氨或甲基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽，其 特征在于，為W下所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽：



7. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物的制備方法，其特征在于，包括W下步驟： (1) 將式（I -1)化合物與式（I -2)化合物脫水縮合反應(yīng)生成式（I -3)化合物； (2) 式（I -3)化合物氨基脫Boc保護(hù)得到式（I -4)化合物； (3) 將式（I -4)化合物與式（I -5)化合物反應(yīng)得到式（I -6)化合物； (4) 式（I -6)化合物經(jīng)過水解反應(yīng)后生成通式（I )所示化合物； 其中，Ar、X、Ri和R2如權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所限定。
8. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽作為凝血 酶抑制劑的用途。

9. 權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物、其立體異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽在制備用 于治療凝血酶相關(guān)疾病藥物中的用途。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的用途，其特征在于，所述凝血酶相關(guān)疾病為血栓或急性腦卒 中因凝血酶所引起的疾病。
11. 一種藥物組合物，其特征在于，其包括：權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物、其立體 異構(gòu)體或其生理上可接受的鹽，W及藥學(xué)上可接受的載體。
12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊 齊U、丸劑、散劑、顆粒劑、息浮劑、乳劑或注射劑。
13. 權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物作為凝血酶抑制劑的用途。
14. 權(quán)利要求11或12所述的藥物組合物在制備用于治療凝血酶相關(guān)疾病藥物中的用 途。
15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的用途，其特征在于，所述凝血酶相關(guān)疾病為血栓或急性腦 卒中因凝血酶所引起的疾病。
【文檔編號】A61P7/02GK104418934SQ201310382296
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月28日
【發(fā)明者】馬骉, 杜欣, 孔雙泉 申請人:北京賽而生物藥業(yè)有限公司