一種雜環(huán)磺酸衍生物的合成及其在藥物治療中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一類丹參酮IIA磺酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如式(I)所示，其中R1和R2分別獨(dú)立代表氫原子，帶有0-1個(gè)W取代基的C1-5直鏈或支鏈烷基，烯基，炔基，W獨(dú)立的選自羥基、氨基、羧基、巰基，或R1和R2相互連接形成取代或非取代的3-6元飽和或不飽和的含有0-4個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，X為N、O或S，M為金屬離子，如鈉。此類化合物在保證丹參酮IIA活性的基礎(chǔ)上，改善化合物的水溶性。相比丹參酮IIA磺酸鈉，此類化合物的酸性明顯降低，可避免出現(xiàn)注射刺激。
【專利說(shuō)明】一種雜環(huán)磺酸衍生物的合成及其在藥物治療中的應(yīng)用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及丹參酮ΠΑ磺酰胺衍生物，及其藥學(xué)上可接受的 鹽，其水合物。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，含有 這些化合物和一種或多種其它藥物活性物質(zhì)的復(fù)方藥物，以及這些化合物在制備心腦血管 系統(tǒng)疾病治療和預(yù)防藥物中的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 丹參為唇形科植物丹參Salvia miItiorrhizaBge.的干燥根和根莖，被收錄于《神 農(nóng)本草經(jīng)》和歷代本草中。丹參為活血化瘀的中藥，常用于治療心腦血管疾病。丹參的成 分分為水溶性酚酸和脂溶性二萜醌兩類。水溶性成分主要為丹參素，具有多種藥理作用。 丹參的脂溶性成分中含有丹參酮IIA、隱丹酮及其它成分。其中的丹參酮IIA具有廣泛的 藥理作用，在臨床上用于治療各種心腦血管疾病，包括冠心病、心絞痛、心肌梗塞、病毒性心 肌炎、心律失常、腦血栓形成、腦梗塞；還可治療急慢性肝炎、早期肝硬化、肺心病、支氣管哮 喘、腎炎、腎病綜合征、腎功能不全等。但是丹參酮ΠΑ不溶于水，導(dǎo)致其在體內(nèi)的生物利用 度較低。
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 丹參酮IIA磺酰胺衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，或其前藥，或其鹽的前 藥，其結(jié)構(gòu)通式如（式I)所示：
其中，Rl和R2分別獨(dú)立的代表氫原子，被0-1個(gè)取代基W取代的C1-5直鏈和支鏈烷 基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6環(huán)烷基，被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6烯基或取代烯基， 被0-1個(gè)取代基W取代的C3-6炔基或取代炔基；所述W獨(dú)立的選自羥基、氨基、羧基、巰基、 甲氧基、甲巰基，或Rl和R2相互連接形成取代或非取代的3-6元飽和或不飽和的含有0-4 個(gè)雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，所述雜原子可獨(dú)立或同時(shí)選自0、N或S ;M代表氫原子，金屬離子，如 Li、Na、K。X 代表 N、0 或 S。
2. 如權(quán)利要求1所述的丹參酮IIA磺酰胺衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物，或 其前藥，或其鹽的前藥，其具有如下結(jié)構(gòu)：

3. 如權(quán)利要求1-2任一所述的丹參酮IIA磺酰胺衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合 物，或其前藥，或其鹽的前藥。所述鹽為有機(jī)酸鹽、無(wú)機(jī)酸鹽、有機(jī)堿鹽或無(wú)機(jī)堿鹽。
4. 如權(quán)利要求1-2任一所述的丹參酮IIA磺酰胺衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑 合物，或其前藥，或其鹽的前藥。所述鹽為鹽酸鹽、三氟乙酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸 鹽、硫酸鹽、檸檬酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和銨鹽。
5. -種藥物組合物，包括權(quán)利要求1-4任一所述的含有丹參酮IIA磺酰胺衍生物，其藥 學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，與一種或多種藥用載體 和/或稀釋劑，制成適用于臨床的藥物制劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述藥物組合物，其特征在于含有0. Ol-IOg權(quán)利要求1-5任一所述 的丹參酮IIA磺酰胺衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其 鹽的前藥作為必需的活性成分，制成的片劑、口服崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、緩控釋 膠囊、口服液、凍干粉針、無(wú)菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5%葡萄糖輸液、大 容量10 %葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
7. -種復(fù)方藥物，包括權(quán)利要求1-4任一所述的含有丹參酮IIA磺酰胺衍生物，其藥學(xué) 上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥，與一種或多種其它藥物活 性成分，制成用于臨床的藥物制劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述復(fù)方藥物，其特征在于含有0. Ol-IOg權(quán)利要求1-4任一所述 的丹參酮IIA磺酰胺衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其 鹽的前藥與一種或多種藥物活性成分，制成的片劑、口服崩解片、分散片、緩控釋片、膠囊、 緩控釋膠囊、口服液、凍干粉針、無(wú)菌分裝粉針、溶媒析晶粉針、注射液、大容量5%葡萄糖輸 液、大容量10 %葡萄糖輸液、大容量氯化鈉輸液、大容量甘露醇輸液、大容量木糖醇輸液。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任一所述的含有丹參酮IIA磺酰胺衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽， 溶劑合物或其異構(gòu)體，或者其前藥或其鹽的前藥在制備治療冠心病、心絞痛、心肌梗塞、病 毒性心肌炎、心律失常、腦血管病、肝炎、肺心病、支氣管哮喘、腫瘤、腎臟疾病、眼科疾病、栓 閉塞性脈管炎、高血壓、骨折、燒傷、外科手術(shù)或白塞氏綜合征藥物方面的應(yīng)用。
10. 如權(quán)利要求1-4任一所述的含有丹參酮IIA磺酰胺衍生物的制備方法，通過下列步 驟得到：
在式⑴化合物中，X = N時(shí)： 以丹參酮IIA為起始原料，經(jīng)磺?；弥虚g體-1丹參酮磺酰氯，與取代胍反應(yīng)得中間 體-II，最后成鹽得化合物I_a。 在式⑴化合物中，X = O時(shí)： 將中間體-1與氨水反應(yīng)得中間體-3,中間體_3與各種異氰酸酯，或胺與氯甲酸苯酯形 成的活性中間體反應(yīng)得中間體-IV，最后成鹽得化合物I_b。 在式⑴化合物中，X = S時(shí)： 將中間體-3在二硫化碳作用下被轉(zhuǎn)換為中間體-V，隨后中間體-V與胺反應(yīng)得中間 體-VI，最后成鹽的化合物I-c。
【文檔編號(hào)】A61P9/06GK104341482SQ201310344929
【公開日】2015年2月11日 申請(qǐng)日期:2013年8月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年8月9日
【發(fā)明者】付翌秋, 陳劍 申請(qǐng)人:付翌秋, 陳劍