Pi3激酶調(diào)節(jié)劑及其使用方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且具體涉及用于治療癌癥的化合物、組合物及其用途，具體涉及PI3激酶調(diào)節(jié)劑及其使用方法和用途。本發(fā)明提供了一種如式(I)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，及其藥物制劑，用于調(diào)節(jié)蛋白激酶的活性，并調(diào)節(jié)細胞間或細胞內(nèi)的信號響應(yīng)。本發(fā)明同時也涉及包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，并使用該藥物組合物治療哺乳動物，特別是人類高增殖性疾病的方法。式(I)。
【專利說明】PI3激酶調(diào)節(jié)劑及其使用方法和用途
[0001]本申請要求于2012年07月13日提交中國專利局、申請?zhí)枮?01210241206.4、發(fā)明名稱為“PI3激酶調(diào)節(jié)劑及其使用方法和用途”的中國專利申請和于2013年04月03日提交中國專利局、申請?zhí)枮?01310116869.8、發(fā)明名稱為“PI3激酶調(diào)節(jié)劑及其使用方法和用途”的中國專利申請的優(yōu)先權(quán)，其全部內(nèi)容通過引用結(jié)合在本申請中。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002]本發(fā)明屬于藥物領(lǐng)域并且具體涉及用于治療癌癥的化合物、組合物及其用途。特別地，本發(fā)明所述的化合物可以作為磷酸肌醇3-激酶調(diào)節(jié)劑。 【背景技術(shù)】
[0003]磷酸肌醇3-激酶(PI3激酶或PI3Ks)，作為脂質(zhì)激酶的一個家族，在許多細胞進程，如細胞的存活、繁殖和分化中，發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。作為受體酪氨酸激酶和G蛋白-偶聯(lián)受體下游傳導(dǎo)中的主要影響因素，PI3Ks通過產(chǎn)生磷脂將來自各類生長因素和因子的信號傳導(dǎo)到細胞內(nèi)J敫活絲-蘇氨酸蛋白激酶AKT (也稱為蛋白激酶B (PKB))和其它下游通路。抑癌基因或者PTEN (同源性磷酸酶-張力蛋白)是PI3K信號通路中最重要的反向調(diào)節(jié)劑(uSmal 1-molecule inhibitors of the PI3K signaling network.”Future MedChem.2011，3(5)，549-565)。
[0004]磷酸肌醇3-激酶(PI3K)通路是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的一條常見的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。PI3K激活的結(jié)果是促使磷脂-4，5-二磷酸(PIP2)磷酸化，產(chǎn)生磷脂_3，4，5-三磷酸(PIP3)。PIP3可以被同源性磷酸酶-張力蛋白(PTEN)去磷酸化，繼而終止PI3K信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。富集的PI3K可以活化這樣一條信號鏈:首先，促使磷酸肌醇依賴型激酶I(PDKl)磷酸化蛋白絲-蘇氨酸激酶AKT的thr308，從而活化AKT ;之后，磷酸化的AKT激活哺乳動物雷帕霉素靶蛋白，進一步引導(dǎo)其它下游分子的磷酸化。
[0005]根據(jù)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)，PI3K可以分為三類:1類、II類和III類。其中，I類又可分為Ia和Ib兩種亞型。II類PI3KS是一類大分子量(170-210kDa)蛋白，蛋白的催化區(qū)域可以介導(dǎo)經(jīng)典蛋白激酶C亞型的鈣/脂鍵合。III類PI3Ks，以由VSP34基因編碼的酵母蛋白為代表，僅磷酸化PtdIns,促使產(chǎn)生PtdIns (3) P ;他們被當(dāng)做是囊泡運輸?shù)恼{(diào)節(jié)者(“TargetingPI3K signaling in cancer:opportunities, challenges and limitations.，，NatureReview Cancer, 2009, 9, 550)。
[0006]Ia 型 PI3Ks (ΡΙ3Κα , ΡΙ3Κβ , PI3Ky 和 PI3K δ )是由催化亞單位 pllO (分別是 ρΙΙΟα，ρΙΙΟβ，pllOy 和 pllO δ )和調(diào)節(jié)亞單位 p85 (例如:ρ85 α，ρ85 β，ρ55 δ，ρ55α和ρ50α )組成的二聚體蛋白。具有催化活性的pllO亞單位使用ATP磷酸化Ptdlns，PtdIns4P 和 Ptdlns(4, 5)P2。PI3K 催化亞單位 α -亞型基因(PIK3CA)的發(fā)現(xiàn)，證實了 Ia型PI3Ks在癌癥中的重要作用。該基因由ρΙΙΟα編碼，常常在人類腫瘤中發(fā)生突變和擴增，例如卵巢癌(Campbell et al., Cancer Res.2004，64，7678-7681;Levine etal., Clin.Cancer Res.2005，11，2875-2878;Wang et al., Hum.Mutat.2005, 25, 322;Leeet al., Gynecol Oncol.2005，97，26-34),子宮頸癌、乳癌(Bachman et al., CancerBiol.Ther.2004, 3, 772-775;Levine et al., Breast Cancer Res.Treat2006,96，91-95;Saal et al., Cancer Res.2005，65，2554-2559;Samuels and Velculescu, CellCycle2004,3，1221-1224)，結(jié)直腸癌(Samuels et al., Science2004, 304, 554;Velhoet al., Eur.J Cancer2005, 41, 1649-1654)，子宮內(nèi)膜癌(Oda et al., CancerRes.2005，65，10669-10673)，胃癌(Byun et al.,M J Cancer2003, 104, 318-327;Liet al., 0ncogene2005, 24, 1477-1480),肝癌(Lee et al., id),小細胞和非小細胞肺癌(Tang et al., Lung Cancer2006, Jl, 181-191;Massion et al., Am JRespir Crit Care Meaf2004, 170，1088-1094)，甲狀腺癌(Wu et al., J Clin.Endocrinol Met ab2005, 90, 4688-4693)，急性髓細胞白血病(AML)(Sujobert etal.，Bloodl997, 106，1063-1066)，慢性髓細胞白血病(CML) (Hickey and Cotter J BiolChem.2006，281，2441-2450),以及膠質(zhì)母細胞瘤(Hartmann et al., Acta Neurop a thol (Berl)2005, 109，639-642)。
[0007] mTOR是高度保守的絲-蘇氨酸激酶，具有脂質(zhì)激酶活性，是PI3K/AKT通路的影響因素之一。mTOR存在兩種截然不同的復(fù)合物，mTORCl和mT0RC2，并通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)供應(yīng)和細胞能量水平，發(fā)揮其在細胞增殖中的重要作用。mTORCl的下游靶標是核糖體蛋白S6激酶I和真核生物翻譯起始因子4E結(jié)合蛋白1，兩者都對蛋白合成具有重要的作用(“Present and future of PI3K pathway inhibition in cancer:perspectives andlimitations.” Current Med.Chem.2011, 18, 2647-2685)。
[0008]mTOR信號傳導(dǎo)失調(diào)誘發(fā)癌癥的結(jié)論來自于藥理干擾mTOR的研究，研究的藥物包括雷帕霉素，其同系物西羅莫司脂化物(CC1-779)和依維莫司(RAD001)。雷帕霉素是mTOR抑制劑，誘導(dǎo)Gl期阻滯和細胞凋亡。雷帕霉素與FK-結(jié)合蛋白12(FKBP-12)復(fù)合物的形成，被認為與雷帕霉素生長抑制機制相關(guān)。這些復(fù)合物特異性結(jié)合mTOR，抑制其活性，阻止蛋白翻譯和細胞生長。mTOR抑制劑的細胞作用還表現(xiàn)在含有伴隨性失活的PTEN的細胞中。因此，雷帕霉素的抗癌活性是得到認同的，而一系列雷帕霉素同系物，比如西羅莫司脂化物和依維莫司，也被美國食品和藥品管理局批準用于治療一些類型的癌癥。
[0009]正因為PI3Ks和mTOR在生物過程和疾病階段起著重要的作用，研發(fā)這些激酶的抑制劑是非常值得期待的(^ Phosphat idyl inositol 3-kinase isoformsas a novel drug targets.，，Current Drug Targets, 2011, 12, 1056-1081; “Progress in the preclinicaldiscovry and clinical development of class I anddual class I/IV phosphoinositide3_kinase (PI3K) inhibitors.，，Current Med.Chem.2011，18，2686-2714)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]有鑒于此，本發(fā)明提供了一類新化合物，可以用來抑制，控制和/或調(diào)節(jié)PI3K或mTOR活性，也可以用來治療人類增殖性疾病，比如癌癥。本發(fā)明還提供制備這類化合物的方法，治療人類增殖性疾病的方法以及含有此類化合物的藥物組合物。
[0011]一方面，本發(fā)明提供了一種如式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥:
【權(quán)利要求】
1.一種如式(I)所示的化合物或其立體異構(gòu)體，幾何異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，氮氧化物，溶劑化物，代謝產(chǎn)物，藥學(xué)上可接受的鹽或它的前藥:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，W為CN，C5_12螺雙環(huán)基或其中，所述C5_12螺雙環(huán)基任選地被1、2、3或4個獨立地選自D，F(xiàn)，Cl，CN, N3, ORa, SRa和NRaRb的取代基所取代。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X為H，D，C^6烷基，C3_6環(huán)烷基，C3_6雜環(huán)基，-((V4亞烷基)_(C3_6雜環(huán)基)或包含1、2、3或4個獨立選自0、S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，其中，所述各Cu烷基，C3_6環(huán)烷基，C3_6雜環(huán)基，-((V4亞烷基)-(c3_6雜環(huán)基)和包含1、2、3或4個獨立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基任選地被1、2、3或4個獨立選自D，F(xiàn)，Cl，CN, C1^3烷基，ORa和NRaRb的取代基所取代。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為H，D，Cl或0Ra。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R2為Cu烷基，C3_6環(huán)烷基或C6,芳基，其中，所述各Cu烷基，C3_6環(huán)烷基和C6_1(l芳基任選地被1、2、3或4個獨立地選自D，F(xiàn)和Cl的取代基所取代。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，R1為Cl或OMe。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，各Ra和Rb獨立地為H，CV3烷基，C1^3鹵代烷基，C3_6環(huán)烷基，C3_6雜環(huán)基，C6_1(l芳基，包含1、2、3或4個獨立選自O(shè)、S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基，-((V2亞烷基)-(C3_6雜環(huán)基)，-(C1^2亞烷基)-(C6_10芳基)或-((V2亞烷基)_(包含1、2、3或4個獨立選自0、S和N的雜原子的5-10個原子組成的雜芳基)；當(dāng)Ra和Rb與同一個氮原子連接時，R% Rb，和與它們連接的氮原子一起，還可以任選地形成取代的或非取代的3-8個原子組成的雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的結(jié)構(gòu):
9.一種藥物組合物， 包含權(quán)利要求1-8任意一項所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或它們的組合。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，還包含附加治療劑，所述附加治療劑選自化學(xué)治療藥物、抗增殖劑、用于治療動脈粥樣硬化的藥物、用于治療肺纖維化的藥物或它們的組口 ο
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，所述的附加治療劑是苯丁酸氮芥(chlorambucil)，美法侖(melphalan)，環(huán)憐酸胺(cyclophosphamide)，異環(huán)憐酸胺(ifosfamide)，白消安(busulfan)，卡莫司汀(carmustine)，洛莫司汀(1mustine)，鏈脲佐菌素(streptozocin)，順鉬(cisplatin)，卡鉬(carboplatin)，奧沙利鉬(oxaliplatin)，達卡巴嗪(dacarbazine)，替莫唑胺(temozolomide)，丙卡巴月井(procarbazine),甲氨蝶呤(methotrexate)，氟尿啼 P定(f Iuorouraci I),阿糖胞苷(cytarabine)，吉西他濱(gemcitabine)，巰基票呤(mercaptopurine)，氟達拉濱(fludarabine)，長春堿(vinblastine)，長春新堿(vincristine)，長春瑞濱(vinorelbine)，紫杉醇(paclitaxel)，多西紫杉醇(docetaxel)，拓撲替康(topotecan)，伊立替康(irinotecan)，依托泊苷(etoposide)，曲貝替定(trabectedin)，更生霉素(dactinomycin)，多柔比星(doxorubicin)，表柔比星(epirubicin)，道諾霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone)，博來霉素(bleomycin)，絲裂霉素C (mitomycin)，伊沙匹隆(ixabepilone)，他莫昔芬(tamoxifen)，氟他胺(f Iutamide)，戈那瑞林類似物(gonadorelin analogues)，甲地孕麗(megestrol)，強的松(prednisone),地塞米松(dexamethasone)，甲潑尼龍(methylprednisolone)，沙利度胺(thalidomide)，干擾素 α (interferon alfa)，亞葉酸鈣(Ieucovorin)，西羅莫司(sirolimus)，西羅莫司脂化物(temsirolimus)，依維莫司(everolimus)，阿法替尼(afatinib)，alisertib,amuvatinib，阿帕替尼(apatinib)，阿西替尼(axitinib)，硼替佐米(bortezomib)，波舒替尼(bosutinib)，brivanib，cabozantinib，西地尼布(cediranib)，crenolanib，克卓替尼(crizotinib)，dabrafenib，dacomitinib，danusertib，達沙替尼(dasatinib)，dovitinib,厄洛替尼(erlotinib)，foretinib，ganetespib，吉非替尼(gefitinib)，ibrutinib，?？颂婺?icotinib)，伊馬替尼(imatinib)，iniparib，拉巾白替尼(Iapatinib)，Ienvatinib,linifanib, Iinsitinib,馬賽替尼(masitinib)，momelotinib，莫替沙尼(motesanib)，來那替尼(neratinib)，尼羅替尼(nilotinib)，niraparib，oprozomib, olaparib，巾白[!坐中白尼(pazopanib), pictilisib， ponatinib， quizartinib, regorafenib, rigosertib,rucaparib，ruxolitinib，塞卡替尼(saracatinib)，saridegib，索拉非尼(sorafenib)，舒尼替尼(sunitinib)，tasocitinib，telatinib，tivantinib，tivozanib, tofacitinib，trametinib，凡德他尼(vandetanib)，veliparib，威羅菲尼(vemurafenib)，vismodegib,volasertib，阿侖單抗(alemtuzumab)，貝伐單抗(bevacizumab), brentuximab vedotin,卡妥索單抗(catumaxomab)，西妥昔單抗(cetuximab)，地諾單抗(denosumab)，吉妥珠單抗(gemtuzumab)，伊匹單抗(ipiIimumab)，尼妥珠單抗(nimotuzumab)，奧法木單抗(ofatumumab)，帕尼單抗(panitumumab)，利妥昔單抗(rituximab)，托西莫單抗(tositumomab)，曲妥珠單抗(trastuzumab)，或它們的組合。
12.—種使用權(quán)利要求1-8任意一項所述化合物或權(quán)利要求9-11任意一項所述的藥物組合物來制備用于防護、處理、治療或減輕患者增殖性疾病的藥品的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述化合物或藥物組合物的用途，其中，所述的增殖性疾病是轉(zhuǎn)移癌、結(jié)腸癌，胃腺癌，膀胱癌，乳腺癌，腎癌，肝癌，肺癌，皮膚癌，甲狀腺癌，腦癌，頸癌，前列腺癌，胰腺癌，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癌癥，惡性膠質(zhì)瘤，骨髓增生病，動脈粥樣硬化或肺纖維化。
14.一種使用權(quán)利要求1-8任意一項所述的化合物或權(quán)利要求9-11任意一項所述的藥物組合物來制備用于在生物標本內(nèi)抑制或調(diào)節(jié)磷酸肌醇3-激酶和/或mTOR活性的藥品的用途。
【文檔編號】A61P11/00GK103539777SQ201310296776
【公開日】2014年1月29日 申請日期:2013年7月15日 優(yōu)先權(quán)日:2012年7月13日
【發(fā)明者】習(xí)寧, 李卓, 王婷瑾, 吳族平, 溫秋玲 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司, 加拓科學(xué)公司