布地奈德、腎上腺素e2-受體激動劑分別包裝并在一個吸入裝置同時使用的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是布地奈德、腎上腺素e2-受體激動劑分別包裝并在一個吸入裝置同時使用的干粉吸入藥物組合物。
【專利說明】布地奈德、腎上腺素 β 2-受體激動劑分別包裝并在一個吸 入裝置同時使用的藥物組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】：
[0001] 本發(fā)明涉及治療呼吸道疾病尤其是哮喘的藥物，特別是布地奈德、腎上腺素 β 2-受體激動劑分別包裝并在一個吸入裝置同時使用的干粉吸入藥物組合物。

【背景技術(shù)】：
[0002] 哮喘是一種慢性氣道炎癥，其特征為可逆性氣道阻塞和氣道反應(yīng)性增高，氣道阻 塞由支氣管粘膜炎癥引起的分泌物增加、粘膜水腫和炎癥刺激平滑肌痙攣兩種因素造成； 而氣道反應(yīng)性增高也是由于氣道炎癥引起的支氣管上皮細胞損傷的結(jié)果。人們認識到，只 有控制氣道粘膜的炎癥，才能達到最終降低氣道高反應(yīng)性、緩解哮喘癥狀的目的。治療哮喘 等肺部疾病的藥物主要有以下幾種：（1) β 2-受體激動劑，（2)黃嘌呤類藥物，（3)抗膽堿 藥，（4)糖皮質(zhì)激素，（5)抗過敏藥。中國文獻"吸入性激素藥代學(xué)和藥效學(xué)"（王長征，實用 醫(yī)院臨床雜志，2007年1月第4卷第1期，16-18)指出，吸入類激素（ICS)已經(jīng)成為哮喘長 期治療的一線藥物，如環(huán)索奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地奈德等。該文獻還指出， 理想的ICS應(yīng)該是有效性和安全性的完美結(jié)合，盡管ICS較全身性激素在治療的安全性方 面已有巨大的進步，但是仍不能很好地滿足臨床治療的需要。長期大劑量使用ICS仍會出 現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)功能抑制等不良反應(yīng)，而且單獨使用所謂安全劑量的ICS (次大劑量）還不能 有效地控制多數(shù)中重度哮喘。
[0003] 目前治療哮喘等肺部疾病的藥物常見的是糖皮質(zhì)激素與腎上腺素 β 2-受體激動 劑的復(fù)方藥物，如布地奈德福莫特羅粉吸入劑、沙美特羅丙酸氟替卡松粉吸入劑、環(huán)索奈德 福莫特羅粉吸入劑等，該類復(fù)方藥物在治療中取得了極好的療效，與糖皮質(zhì)激素或腎上腺 素 β 2-受體激動劑單方藥物相比具有明顯的優(yōu)勢。
[0004] 但是糖皮質(zhì)激素與腎上腺素 β 2-受體激動劑的粉粒學(xué)特性不同、使用劑量也存 在較大的不同，而在輔料存在下，上述情況更加復(fù)雜。例如在生產(chǎn)中灌裝至同一個容器中的 過程中由于粉粒學(xué)特性不同保持較高的均勻度，存在較大的難度。


【發(fā)明內(nèi)容】
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[0005] 為了保證復(fù)方藥物的均勻度，同時保留復(fù)方藥物的療效，我們發(fā)現(xiàn)復(fù)方干粉吸入 藥物組合物的不同活性成分分別包裝并在一個吸入裝置同時使用的過程中，藥物依然能產(chǎn) 生同樣的作用，提供更好的藥物均勻度，，同時意外地發(fā)現(xiàn)這種方式在生產(chǎn)和儲存中能更好 的保證藥物排空率，而藥物的穩(wěn)定性也有所提高。
[0006] 本發(fā)明提供了以下技術(shù)方案。
[0007] -種由布地奈德、腎上腺素 β 2-受體激動劑、一種或幾種適用于吸入給藥的藥用 輔料組成的復(fù)方干粉吸入藥物組合物，其特征在于布地奈德、腎上腺素 β 2-受體激動劑及 其相應(yīng)的藥物輔料分別隔離包裝，并存儲在一個吸入裝置中。
[0008] 上述藥物組合物，其特征在于所述腎上腺素 β 2-受體激動劑為沙丁胺醇、特布他 林、非諾特羅、丙卡特羅、福莫特羅、沙美特羅、班布特羅、齊帕特羅、馬布特羅、西布特羅、溴 布特羅、阿福特羅、茚達特羅及其可藥用鹽中的一種或幾種；優(yōu)選硫酸沙丁胺醇、硫酸特布 他林、酒石酸阿福特羅、富馬酸福莫特羅、昔萘酸沙美特羅、馬來酸茚達特羅中的一種；更優(yōu) 選富馬酸福莫特羅。
[0009] 上述藥物組合物，其特征在于所述活性成分的布地奈德和腎上腺素 β 2-受體激 動劑為微粉，微粉的粒徑為〇. 5?10 μ m。
[0010] 上述藥物組合物，其特征在于所述的藥用輔料包括載體和附加劑，所述載體的粒 徑為20?60 μ m，優(yōu)選粒徑為30?60 μ m。載體是糖類載體、氨基酸、卵磷酯或磷脂酰膽堿 中的一種或幾種。所述氨基酸為甘氨酸、纈氨酸、亮氨酸。所述糖類為單糖、二糖、或其衍生 糖的一種或幾種，衍生糖是指糖分子上至少一個羥基被包含至多20個碳原子的直鏈或支 鏈烴鏈取代。所述單糖為甘露醇、果糖、葡萄糖。所述二糖為麥芽糖、海藻糖、纖維二糖、乳 糖、蔗糖。所述的衍生糖為八醋酸纖維二糖酯、八醋酸蔗糖酯、八醋酸乳糖酯、五醋酸葡萄糖 酯、六醋酸甘露醇酯和八醋酸海藻糖酯。優(yōu)選載體為乳糖，所述的乳糖為α-乳糖一水合 物，β_無水乳糖，無定形噴霧干燥乳糖、結(jié)晶干燥乳糖中的一種或幾種，所述的乳糖更優(yōu)選 為結(jié)晶干燥乳糖。
[0011] 所述藥物組合物，其特征在于附加劑為表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑中的一種或 幾種。
[0012] 表面活性劑為泊洛沙姆。潤滑劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
[0013] 活性成分的總和與載體的重量比為1 :5?100。
[0014] 上述藥物組合物，所述活性成分的微粉化方法采用噴霧干燥法，流化床超音速氣 流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶劑法。
[0015] 上述藥物組合物，其特征在于布地奈德單次使用劑量為50-500 μ g，腎上腺素 β 2-受體激動劑單次使用劑量1-100 μ g。
[0016] 應(yīng)當理解，因為公知的原因，如活性成分在吸入裝置中的潴留，患者吸入的每種活 性成分的量可以不同于計量的量。因此活性成分之間的施用比例可不同于計量的比例。優(yōu) 選的施用的比例是在所述的指明的計量比例內(nèi)。
[0017] 本發(fā)明中的粒徑如無特指均為D99質(zhì)量平均粒徑（mass mean diameter),該粒徑 是通過激光粒度儀檢測一個樣品的累計粒度分布百分數(shù)達到99%時所對應(yīng)的粒徑。

【具體實施方式】
[0018] 本發(fā)明微粉化可以使用公知的機械粉碎法或噴霧干燥法。機械粉碎法是指利用流 能磨的方法分別將活性成分和載體粉碎成所需要的粒徑。噴霧干燥法是指將布地奈德或載 體全溶于有機溶媒如乙醇中，經(jīng)過噴霧干燥器，將固體物料制成所需要的粒徑。使用噴霧干 燥法時還可以加入表面活性劑如泊洛沙姆等。
[0019] 膠囊型干粉吸入劑可以采用3號植物膠囊（中美合資蘇州膠囊有限公司生產(chǎn)，商 品名：Vcaps)，每個實施例按照1000粒膠囊投料。粉霧劑的膠囊裝入泡罩式鋁塑包裝，使用 時取出，裝入粉霧劑吸入器(上海天平制藥廠）使用。
[0020] 復(fù)方藥物的混合方法：取量小的藥物與等量的量大的藥物，同時置于混合器中 混合，再加入與混合物等量的量大藥物稀釋均勻，如此倍量增加至加完全部量大組分為止， 混勻，每次混合的時間為10分鐘。
[0021] 藥物與輔料混合的方法(等量遞增法）：取藥物與等量的輔料組分，同時置于混合 器中混合，再加入與混合物等量的輔料組分稀釋均勻，如此倍量增加至加完全部輔料組分 為止，混勻，每次混合的時間為10分鐘。
[0022] 混合機械采用FGD固定料斗混合機(上海天九機械制造廠)。
[0023] 下述實施例中雙筒吸入裝置為中國專利ZL201080031347. 2中介紹的裝置。
[0024] 單筒吸入裝置為泰安凱瑞特高分子有限公司生產(chǎn)的KRT-D01型吸入器。
[0025] 藥物含量測定方法：布地奈德、富馬酸福莫特羅、昔萘酸沙美特羅硫按照美國藥典 34版的方法，酒石酸阿福特羅按照《HPLC測定干粉吸入劑中的阿福特羅》（華西藥學(xué)雜志， 2011 (3))的方法(色譜柱為 C18 柱（150 mm X 4.6 mm, 5 μ m),流動相為 23. 9 mmol .L-1 磷酸二氫鈉-乙腈（PH3. 1) (84:16)，流速為1 mL ·π?η-1，檢測波長為214 nm.)，硫酸沙丁 胺醇、硫酸特布他林按照中國藥典2010版的方法。
[0026] 實施例1
[0027] 將布地奈德、腎上腺素 β 2-受體激動劑分別粉碎，粒徑見下表，粉碎后的藥物分 別與平均粒徑為30 μ m的20倍重量乳糖按照上述方法混合，按照布地奈德100 μ g/粒，腎 上腺素 β 2-受體激動劑10 μ g/粒的標準灌裝藥物膠囊，錯箔泡罩包裝，每種藥物取10粒 測定藥物含量，標為〇天數(shù)值。之后每種藥物取100粒在溫度30±2°C、相對濕度65±5%條 件下保存6個月后隨機取10粒膠囊再次測定藥物含量，排空率、均勻度，標為6個月數(shù)值結(jié) 果見下表。
[0028] 均勻度測定方法：按照中國藥典2010版二部附錄XE "含量均勻度檢查法"檢測。
[0029] 排空率測定方法：按照中國藥典2010版二部附錄13頁"排空率檢查法"檢測。
[0030]

【權(quán)利要求】
1. 一種由布地奈德、腎上腺素 β 2-受體激動劑、一種或幾種適用于吸入給藥的藥用輔 料組成的復(fù)方干粉吸入藥物組合物，其特征在于布地奈德、腎上腺素 β 2-受體激動劑及其 相應(yīng)的藥物輔料分別隔離包裝，并存儲在一個吸入裝置中。
2. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于所述腎上腺素 β 2-受體激動劑為沙丁胺 醇、特布他林、非諾特羅、丙卡特羅、福莫特羅、沙美特羅、班布特羅、齊帕特羅、馬布特羅、西 布特羅、溴布特羅、阿福特羅、茚達特羅及其可藥用鹽中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于所述活性成分的布地奈德和腎上腺素 β 2-受體激動劑為微粉，微粉的粒徑為0. 5?10 μ m。
4. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于所述的藥用輔料包括載體和附加劑。
5. 如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其特征在于所述載體的粒徑為20?60 μ m。
6. 如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其特征在于所述的載體是糖類載體、氨基酸、卵磷酯 或磷脂酰膽堿中的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其特征在于附加劑為表面活性劑、潤滑劑、抗靜電劑 中的一種或幾種。
8. 如權(quán)利要求4所述藥物組合物，其特征在于所述的活性成分的總和與載體的重量比 為 1 :5 ?100。
9. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，所述活性成分的微粉化方法采用噴霧干燥法，流化 床超音速氣流粉碎法，高速研磨法、球磨法、流能磨法或溶劑法。
10. 如權(quán)利要求1所述藥物組合物，其特征在于布地奈德單次使用劑量為50-500 μ g， 腎上腺素 β 2-受體激動劑單次使用劑量1-100 μ g。
【文檔編號】A61K31/58GK104208689SQ201310205622
【公開日】2014年12月17日 申請日期:2013年5月29日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月29日
【發(fā)明者】孫亮, 趙琳 申請人:天津金耀集團有限公司