本發(fā)明屬于造影劑材料領(lǐng)域，具體涉及一種具有T1、T2造影功能的摻混型造影劑的制備方法。

背景技術(shù)：
為了實(shí)現(xiàn)基因或藥物載體對腫瘤組織的靶向效率和治療效果的動態(tài)監(jiān)測，人們通常將造影劑引入載體。因?yàn)槟[瘤組織與正常組織相比，具有豐富的血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，造影劑可以通過腫瘤組織豐富的血管網(wǎng)絡(luò)和血管壁滲透性在腫瘤部位更多的富集。利用造影劑可以改變正常組織和腫瘤組織之間的對比度，來達(dá)到更好的觀測腫瘤組織的效果。根據(jù)顯影增強(qiáng)類型來分，目前使用的MRI造影劑分為兩類：陽性造影劑T1和陰性造影劑T2。它們分別通過增強(qiáng)局部區(qū)域的1/T1或1/T2弛豫效率來達(dá)到圖像信號增強(qiáng)畫面變亮或畫面變暗的效果。然而在不同掃描脈沖序列下，對于同一種造影劑來說，并不能同時達(dá)到好的圖像信號增強(qiáng)畫面變亮和畫面變暗的效果。例如陽性造影劑Gd-DTPA雖然同時具有T1和T2造影效果，但是T1造影效果要好于T2造影效果，陰性造影劑SPIO則相反。為了實(shí)現(xiàn)一種造影劑同時具有好的T1和T2造影效果，避免多次注射不同類型的造影劑給患者帶來的不可預(yù)知的危險。本發(fā)明發(fā)展了一種通過水熱反應(yīng)制備摻混型造影劑材料的方法。該方法具有制備簡單、反應(yīng)條件溫和、易于控制的特點(diǎn)。制備出的摻混型造影劑材料可以同時達(dá)到較好的T1和T2造影效果，是一類新型的造影劑材料。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種具有T1、T2造影功能的摻混型造影劑的制備方法，該方法是以雙頭雙親有機(jī)分子做模板劑，在芳香酸存在的條件下，摻混稀土離子和ⅥB～ⅧB族離子在自蒸壓體系中制備的一種摻混型造影劑。本發(fā)明制備的摻混型造影劑材料具有納米級粒徑及較好的T1、T2造影效果。本發(fā)明提供了一種具有T1、T2造影功能的摻混型造影劑的制備方法，該方法包括如下步驟：（1）將一種雙頭雙親有機(jī)模板分子溶解于溶劑中，在30～50℃下超聲使其充分溶解；（2）將芳香酸、稀土氯化物及ⅥB～ⅧB族氯化物慢慢加入上述（1）溶液中，繼續(xù)超聲直到得到均勻透明的溶液；（3）將（2）中得到的透明溶液加入水熱反應(yīng)釜中，在70～150℃反應(yīng)24～72h，得到顆粒析出物；（4）將步驟（3）得到的顆粒析出物用有機(jī)溶劑洗滌除去未反應(yīng)原料；（5）將（4）中得到的固體放入有機(jī)溶劑中60～80℃回流24h以除掉雙頭雙親有機(jī)模板分子；（6）最后將（5）中的產(chǎn)物用有機(jī)溶劑洗滌，于40℃～200℃真空干燥，得到摻混型造影劑。本發(fā)明提供的具有T1、T2造影功能的摻混型造影劑的制備方法，步驟（1）中，所述雙頭雙親有機(jī)模板分子為聚醚類表面活性劑；所述聚醚類表面活性劑為聚氧乙烯與聚氧丙烯嵌段共聚物PluronicF127、PluronicF108、PluronicP123、PluronicP103、PluronicP104、PluronicP105、PluronicP85、PluronicP65中的一種或兩種以上。本發(fā)明提供的具有T1、T2造影功能的摻混型造影劑的制備方法，步驟（1）中，所述溶劑為二次去離子水、乙醇中的一種或兩種。本發(fā)明提供的具有T1、T2造影功能的摻混型造影劑的制備方法，步驟（2）中，所述芳香酸為對苯二甲酸、二氨基對苯二甲酸、均三苯甲酸、間苯二甲酸中的一種或兩種以上；所述稀土氯化物中的陽離子可為鐠（Pr）、釹（Nd）、釤（Sm）、銪（Eu）、釓（Gd）、鋱（Tb）、鏑（Dy）、鈥（Ho）、鉺（Er）、銩（Tm）、鐿（Yb）、镥（Lu）中的一種或兩種以上；所述ⅥB～ⅧB氯化物中的陽離子可為鐵（Fe）、鈷(Co)、鎳（Ni）、錳（Mn）中的一種或兩種以上。本發(fā)明提供的具有T1、T2造影功能的摻混型造影劑的制備方法，步驟（4）中，所述有機(jī)溶劑為乙醇水混溶劑（混合比例為4:1～1:1）、N,N-二乙基甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基丙酰胺、N,N-二乙基乙酰胺、N,N-二乙基丙酰胺中的一種或兩種以上。本發(fā)明提供的具有T1、T2造影功能的摻混型造影劑的制備方法，步驟（5）中，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、甲醇水混溶劑（混合比例為5:1～1:5）、乙醇水混溶劑（混合比例為5:1～1:5）中的一種。本發(fā)明提供的具有T1、T2造影功能的摻混型造影劑的制備方法，步驟（6）中，所述有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、甲醇水混溶劑（混合比例為5:1～1:5）、乙醇水混溶劑（混合比例為5:1～1:5）中的一種。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)益效果：本發(fā)明制備的摻混型造影劑材料具有納米級粒徑和較好的T1、T2造影效果。附圖說明圖1為本發(fā)明實(shí)施例1中通過調(diào)控不同比例的稀土陽離子Gd3+和ⅧB陽離子Fe3+，制備的摻混型造影劑Gd80Fe20的透射電鏡圖；圖2為本發(fā)明實(shí)施例2中通過調(diào)控不同比例的稀土陽離子Gd3+和ⅧB陽離子Fe3+，制備的摻混型造影劑Gd20Fe80的透射電鏡圖；圖3為本發(fā)明實(shí)施例1中通過調(diào)控不同比例的稀土陽離子Gd3+和ⅧB陽離子Fe3+，制備的摻混型造影劑Gd80Fe20的MR成像圖；圖4為本發(fā)明實(shí)施例2中通過調(diào)控不同比例的稀土陽離子Gd3+和ⅧB陽離子Fe3+，制備的摻混型造影劑Gd20Fe80的MR成像圖。具體實(shí)施方式下面的實(shí)施例將對本發(fā)明予以進(jìn)一步的說明，但并不因此而限制本發(fā)明。實(shí)施例11、將0.718gF127溶解于25mL二次去離子水中，50度超聲30min使其充分溶解。2、將0.189g對苯二甲酸、0.160g三氯化釓及0.041g六水合三氯化鐵慢慢加入上述溶液中，，繼續(xù)超聲直到得到均勻透明的溶液。3、將2中得到的透明溶液加入水熱反應(yīng)釜中，在150℃反應(yīng)24h。4、反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液離心去二次去離子水反應(yīng)液。5、然后將粗產(chǎn)物再用N,N-二甲基甲酰胺洗兩次，以除去未反應(yīng)原料。6、將5中得到的固體放入乙醇中80度1d以除掉F127。7、最后將6中除掉F127的產(chǎn)物用乙醇洗滌3次。在60℃真空干燥24h后得到目標(biāo)產(chǎn)物Gd80Fe20。實(shí)施例21、將0.718gF127溶解于25mL二次去離子水中，50度超聲30min使其充分溶解。2、將0.189g對苯二甲酸、0.04g三氯化釓及0.164g六水合三氯化鐵慢慢加入上述溶液中，，繼續(xù)超聲直到得到均勻透明的溶液。3、將2中得到的透明溶液加入水熱反應(yīng)釜中，在150℃反應(yīng)24h。4、反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液離心去二次去離子水反應(yīng)液。5、然后將粗產(chǎn)物再用N,N-二甲基甲酰胺洗兩次，以除去未反應(yīng)原料。6、將5中得到的固體放入乙醇中80度1d以除掉F127。7、最后將6中除掉F127的產(chǎn)物用乙醇洗滌3次。在60℃真空干燥24h后得到目標(biāo)產(chǎn)物Gd20Fe80。實(shí)施例3-6實(shí)施例3-6與實(shí)施例1～2不同之處見下表：T1、T2造影劑結(jié)構(gòu)及MR性質(zhì)表征采用日本JEOL電子株式會社生產(chǎn)的JEM-2000EX透射電鏡和上海紐邁電子科技有限公司生產(chǎn)的MinMR-60及NMI20磁共振儀對本發(fā)明制備的摻混型造影劑Gd80Fe20和Gd20Fe80的粒徑形貌及造影劑成像進(jìn)行了表征，結(jié)果如圖1～4所示。圖1～4所示本發(fā)明實(shí)施例1～2制備的摻混型造影劑Gd80Fe20和Gd20Fe80材料分散都很均勻，前者類似桑葚結(jié)構(gòu)后者類似針狀結(jié)構(gòu)，尺寸分別在70nm（短端）、150nm（長端）和140nm（短端）、890nm（長端）。另外與對照組四氧化三鐵相比，隨著造影劑濃度的增加，兩種摻混型造影劑的T1加權(quán)成像，亮度逐漸增加，T2加權(quán)成像，亮度逐漸減小。而對照組四氧化三鐵，隨著造影劑濃度的增加，T1加權(quán)成像亮度基本沒變化，T2加權(quán)成像亮度逐漸減小，這說明摻混型造影劑同時具有T1和T2造影效果。