牛蒡子苷元的舌下含服制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明請求保護(hù)牛蒡子苷元舌下含服制劑及該制劑用于制備疾病治療藥物的用途，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明牛蒡子苷元舌下含服制劑通過加入生物黏性材料和促吸收劑有效地改善了其含服制劑的吸收特征；采用本發(fā)明所述的牛蒡子苷元舌下含服制劑用于腫瘤治療時，可以顯著提高藥物的抑瘤率，并可改善患者的生存質(zhì)量。本發(fā)明所提供的牛蒡子苷元舌下含服制劑生物利用度高，患者的用藥依從性高，因此具有良好的醫(yī)學(xué)應(yīng)用前景。
【專利說明】牛蒡子苷元的舌下含服制劑
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種含有牛蒡子苷元的藥物制劑，具體涉及牛蒡子苷元舌下含服制劑及其用于相關(guān)疾病治療的應(yīng)用，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]牛蒡子為菊科二年生草本植物牛蒡的干燥成熟果實，又名大力子、鼠粘子、惡實等。牛蒡子屬于常用中藥，中醫(yī)認(rèn)為它具有疏散風(fēng)熱、宣肺透疹、利咽散結(jié)、解毒消腫之功效，用于風(fēng)熱感冒、咳嗽痰多、麻疹、風(fēng)疹、咽喉腫痛、痄腮丹毒、癰腫瘡毒。西醫(yī)認(rèn)為它除了具有利尿、消積、祛痰止泄等藥理作用外，還用于便秘、高血壓、高膽固醇癥的食療。牛蒡主要含有木質(zhì)素類化合物，以牛蒡子苷和牛蒡子苷元為主。根據(jù)實驗研究發(fā)現(xiàn)，牛蒡子苷元比牛蒡子苷具有更強(qiáng)的生理活性，牛蒡子苷在體內(nèi)被分解為牛蒡子苷元而產(chǎn)生眾多藥理作用。目前，已有文獻(xiàn)報道牛蒡子苷元具有如下藥理活性:1)抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用；2)抗病毒作用，包括HIV-1與流感病毒；3)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用；4)腎病及糖尿病、糖尿病并發(fā)癥治療作用；5)熱休克反應(yīng)抑制作用；6)神經(jīng)保護(hù)作用；7)擴(kuò)張血管作用；8)血小板活化因子拮抗作用；9)抗老年性癡呆的作用；10)抑制K+攣縮的作用等。比如，Cho J Y, etal.1mmunomodulatory effect of arctigenin, a lignan compound on tumor necrosisfactor-a and nitric oxide production, and lymphocyte proliferation[J].PharmPharmco1.1999; 51 (11): 1267-1273.公開了牛蒡子苷元具有抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用；GaoY, et al.Activity of in vitro ant1-1nfluenza virus of arctigenin[J].ChineseTraditional and Herbal Drugs (中草藥).2002; 33 (8): 724-726.公開了牛蒡子苷兀具有抗病毒的作用；Kim S H, et al.Hepatoprotective dibenzylbutyrolactone lignansof Torreya nucifera agai nst CC14_induced toxicity in primary cultured rathepatocytes[J], Biol Pharm Bull.2003; 26 (8):1202-1205.公開了牛蒡子苷元具有誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。
[0003]日本企業(yè)津村株氏會社早在1987年就已經(jīng)介入了牛蒡子苷元的開發(fā)工作，如其在日本專利申請JP1031717公開了牛蒡子苷元治療腫瘤的藥物用途，其在日本專利申請JP1031716公開了牛蒡子苷元治療心血管疾病的藥物用途，其在日本專利申請JP2142723公開了牛蒡子苷元制備腎臟疾病改善藥物中的用途。其對于牛蒡子苷元的大力開發(fā)更是引導(dǎo)了眾多的科技工作者和公司投入到牛蒡子苷元的新藥開發(fā)研究中。但二十余年來始終沒有以牛蒡子苷元為單一藥物活性成分的藥物上市。因此，研究新的制劑類型，以期改善牛蒡子苷元的吸收特征并提高藥物在體內(nèi)的療效具有十分重要的意義。
[0004]近年來，黏膜給藥系統(tǒng)受到越來越多醫(yī)藥研發(fā)者的關(guān)注，其給藥系統(tǒng)制劑的開發(fā)越來越完善。目前已經(jīng)研究上市的舌下給藥制劑包括草過敏免疫治療劑舌下速溶片、低分子肝素舌下含片、鮭魚降鈣素口腔噴劑、硝酸甘油舌下片、單硝酸異山梨酯舌下片、麥角胺、勞拉西泮等?？谇火つそo藥按吸收部分又可分為舌下黏膜給藥與頰黏膜給藥。其中舌下黏膜給藥法是將藥物置舌下自然溶解，通過舌下黏膜吸收進(jìn)而分布于全身的一種給藥方法。由于舌下黏膜血管豐富，舌下腺位于舌下黏膜，分泌、積存的唾液多，藥物在這里溶解吸收，療效發(fā)揮迅速，尤其適用于救治某些急癥病人。
[0005]與其他給藥途徑相比，舌下給藥時藥物吸收迅速，在很大程度上避免首過消除。但目前專門用于舌下給藥的制劑還不普遍，這主要是由于不同藥物的物理化學(xué)性質(zhì)的不同，并非所有的藥物都可以制備成舌下給藥制劑；另外舌下給藥本身在給藥劑量、藥物的吸收、給藥劑型等方面還存在著明顯的不足，將藥物開發(fā)成合適的舌下給藥制劑需要付出大量的藥效學(xué)以及藥劑學(xué)的探索。本發(fā)明致力于一種牛蒡子苷元的舌下含服制劑的開發(fā)及其用于相關(guān)疾病的治療的用途。
[0006]陳黎等(《舌下給藥研究進(jìn)展》中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測2008年第5卷第6期)中發(fā)現(xiàn)舌下治療晚期癌癥患者的疼痛時，其鎮(zhèn)痛起效時間相對于肌肉注射更短，且用藥量減少，不良反應(yīng)大大低于肌肉注射。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]關(guān)于牛蒡子苷元的單體藥物研究已經(jīng)進(jìn)行了二十多年，但到現(xiàn)在為止仍然沒有以牛蒡子苷元為藥物活性成分的藥物上市， 申請人:一直緊跟牛蒡子苷元的最新研究，致力于牛蒡子苷元的新藥開發(fā)工作， 申請人:通過眾多的藥理實驗和藥劑實驗發(fā)現(xiàn):雖然牛蒡子苷元具有顯著的抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗PAF受體的作用，但是牛蒡子苷元的口服吸收較差，絕對生物利用度不高，影響藥物藥效的發(fā)揮；含有牛蒡子苷元注射劑則由于注射頻率較高，且用藥安全風(fēng)險較高，嚴(yán)重影響著患者的用藥依從性。普通的牛蒡子苷元藥物制劑很難改變牛蒡子苷元的這一吸收特征，牛蒡子苷元的藥物制劑研究已經(jīng)成為困擾牛蒡子苷元上市的最后的難關(guān)。為了克服牛蒡子苷元現(xiàn)有口服制劑吸收差且生物利用度低、而注射制劑的用藥不良反應(yīng)大且用藥依從性低的現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種含有牛蒡子苷元的舌下含服制劑，該藥物制劑的生物利用度相對于口服制劑顯著提高，且吸收迅速、用藥安全系數(shù)和患者的用藥依從性高，有效地解決了傳統(tǒng)藥物存在的不足，具有十分廣闊的臨床應(yīng)用前景。
[0008]本發(fā)明致力于開 發(fā)一種牛蒡子苷元的舌下含服制劑用于相關(guān)疾病的治療的用途。其中所述疾病可以為本發(fā)明申請日前所公開的所有疾病，優(yōu)選為腫瘤。本發(fā)明實施例8證明牛蒡子苷元舌下給藥對大鼠肝癌模型的治療效果，結(jié)果顯示牛蒡子苷元舌下含服制劑在抑制癌結(jié)節(jié)數(shù)以及肝臟腫大、改善肝臟酶指標(biāo)以及改善大鼠生存質(zhì)量方面不僅顯著優(yōu)于陽性藥物卡培他濱組，也顯著優(yōu)于牛蒡子苷元口服給藥組。本發(fā)明實施例9證明了牛蒡子苷元舌下給藥對SD大鼠腦膠質(zhì)瘤模型的治療效果，結(jié)果顯示牛蒡子苷元對腦膠質(zhì)瘤的治療取得了意想不到的治療效果，其抑瘤率達(dá)到或優(yōu)于陽性藥物卡培他濱，特別是牛蒡子苷元舌下給藥組的抑瘤率與陽性藥物抑瘤率具有極顯著性差異，與牛蒡子苷元口服給藥組相比也具有顯著性差異。
[0009]本發(fā)明所述的舌下含服制劑，其以牛蒡子苷元為單一藥物活性成分。本發(fā)明利用舌下黏膜未角質(zhì)化，毛細(xì)血管豐富、血流速度快的特點，將牛蒡子苷元開發(fā)成舌下含服制劑，改變了傳統(tǒng)牛蒡子苷元起效過緩或過快、生物利用度不高的缺點。本發(fā)明中牛蒡子苷元通過舌下黏膜吸收，通過頸靜脈和上腔靜脈直接進(jìn)入血液循環(huán)，起效迅速；還能避免口服給藥時的首過效應(yīng)，顯著提高生物利用度，保證了藥物的治療效果。本發(fā)明藥物制劑服藥時無需用水，置于舌下含化，服用方便，口感較好。
[0010]上述所述的舌下含服制劑含有牛蒡子苷元、促吸收劑以及生物黏附性材料，所述的促吸收劑選自依地酸鹽、水楊酸鈉、脫氧膽酸鈉、油酸、辛酸、月桂氮卓酮、殼聚糖等，優(yōu)選為殼聚糖。
[0011 ] 常規(guī)的舌下制劑由于動物吞咽等動作已造成藥物溶解后通過消化道進(jìn)入肝臟內(nèi)，對藥物藥效以及藥物藥效評估造成了困難。為了增加藥物在舌下的滯留時間，控制藥物的釋放速度與釋藥量，使藥物得到充分吸收，上述所述的舌下含服制劑中，包括生物黏附性材料將藥物制成黏附制劑。所述生物黏附性材料包括天然高分子材料和合成高分子材料兩大類。天然高分子材料可以為明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉中的一種或其組合，合成高分子材料有卡波姆、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)中的一種或其組合。
[0012]本發(fā)明所述的舌下含服制劑中，其還可以包含至少一種藥學(xué)上的崩解劑，其促進(jìn)與活性劑混合的載體顆粒在舌下粘膜上分散。所述的崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素、羧甲基淀粉、天然淀粉、微晶纖維素、纖維素樹脂或其組合。
[0013]牛蒡子苷元對心血管系統(tǒng)具有一定調(diào)節(jié)作用，快速釋放容易引發(fā)心血管不良反應(yīng)，因此本發(fā)明上述所述的舌下含服制劑在舌下崩解時限大于lOmin，優(yōu)選為15min-25min。本發(fā)明所述的舌下含服制劑為片劑、貼膜劑、噴霧劑、水凝膠、粉劑、溶液、黏附劑、脂質(zhì)體及毫微粒載體等，優(yōu)選為貼膜劑、黏性片。上述所述的舌下含服制劑中，每一制劑中牛蒡子苷元的含量為0.1mg-1OOmg,優(yōu)選為lmg-10mg。
[0014]本發(fā)明優(yōu)選提供一種牛蒡子苷元舌下含片，該舌下含片含有主藥牛蒡子苷元、崩解劑和填充劑。所述崩解劑選自微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉、吐溫、十二烷基磺酸鈉中的任一種或多種。所述填充劑選自微晶纖維素、微晶纖維素-甘露醇、微晶纖維素-微粉硅膠、乳糖、改性淀粉-1500、甘露醇、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖、預(yù)膠化淀粉、糖粉、葡萄糖、糊精、硫酸鈣中的任一種或多種。該舌下含片中還可以根據(jù)需要加入矯味劑或粘合劑或 潤滑劑，其中所述矯味劑選用甜菊苷、糖粉、甘草甜素、阿斯帕坦、三氯蔗糖、甜蜜素、索馬甜、糖精中的任一種或多種；所述粘合劑選用純化水、乙醇、淀粉漿、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、糊精、明膠漿、阿拉伯膠漿、海藻酸鈉和糖漿中的任一種或多種；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、十二烷基磺酸鈉、富馬酸硬脂酸鈉中的任一種或多種。
[0015]本發(fā)明所述舌下含服制劑用于相關(guān)疾病治療時，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下治療優(yōu)勢:
[0016]I)本發(fā)明所述的舌下含服制劑用于相關(guān)疾病特別是腫瘤的治療時，其治療效果優(yōu)于現(xiàn)有的牛蒡子苷元制劑，而且可以顯著改善患者的生活質(zhì)量。本發(fā)明實施例8證明牛蒡子苷元舌下含服制劑在抑制癌結(jié)節(jié)數(shù)以及肝臟腫大、改善肝臟酶指標(biāo)以及改善大鼠生存質(zhì)量方面顯著優(yōu)于陽性藥物卡培他濱組和牛蒡子苷元口服給藥組。本發(fā)明實施例9證明了牛蒡子苷元舌下給藥對SD大鼠腦膠質(zhì)瘤模型的治療效果,顯示牛蒡子苷元舌下給藥組的抑瘤率與陽性藥物抑瘤率具有極顯著性差異，與牛蒡子苷元口服給藥組相比也具有顯著性差
巳
[0017]2)本發(fā)明所述的舌下含服制劑配方清楚，用于相關(guān)疾病特別是腫瘤的治療時，可以大大提高患者的用藥依從性，從而可以最大程度上發(fā)揮牛蒡子苷元抗腫瘤的藥物效果。
[0018]3)本發(fā)明將牛蒡子苷元制備成舌下含服制劑，大大提高了牛蒡子苷元在動物體內(nèi)生物利用度，增強(qiáng)了藥物的治療效果，且本發(fā)明通過制劑技術(shù)保證了舌下含服制劑的平穩(wěn)緩慢釋放，降低了藥物的心血管不良事件。
具體實施例
[0019]為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠清楚知曉本
【發(fā)明內(nèi)容】
，以下通過具體實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
[0020]實施例1牛蒡子苷元舌下含片
[0021]
【權(quán)利要求】
1.一種含有牛蒡子苷元的藥物制劑，其特征在于所述藥物制劑為舌下含服制劑。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑包括牛蒡子苷元、促吸收劑和生物黏附性材料。
3.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述促吸收劑依地酸鹽、水楊酸鈉、脫氧膽酸鈉、油酸、辛酸、月桂氮卓酮或殼聚糖中的一種或多種。
4.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述生物黏附性材料選自明膠、果膠、阿拉伯膠、海藻酸鈉、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑還可以包括崩解劑。
6.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述崩解劑選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉、羥丙基纖維素、天然淀粉、微晶纖維素或纖維素樹脂中的一種或多種。
7.如權(quán)利要求2所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑為片劑、貼膜劑、噴霧劑、水凝膠、粉劑、溶液、黏附劑、脂質(zhì)體或毫微粒載體。
8.如權(quán)利要求6所述的藥物制劑，其特征在于舌下含服制劑為貼膜劑、黏性片。
9.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑為緩釋制劑。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑的崩解時限大于IOmin0
11.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其特征在于所述舌下含服制劑的崩解時限為15min-25min。
12.如權(quán)利要求1-10任一所述的藥物制劑，其特征在于所述每一制劑中牛蒡子苷元的含量為 0.1mg-1OOmg0
13.如權(quán)利要求12所述的藥物制劑，其特征在于所述每一制劑中牛蒡子苷元的含量為Img-1Omg0
14.權(quán)利要求1所述含有牛蒡子苷元的藥物制劑在制備疾病治療藥物中的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求14所述的應(yīng)用，其特征在于所述疾病為腫瘤。
16.如權(quán)利要求15所述的應(yīng)用，其特征在于所述腫瘤為肝癌或腦膠質(zhì)瘤。
【文檔編號】A61K31/365GK103446100SQ201310202020
【公開日】2013年12月18日 申請日期:2013年5月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月29日
【發(fā)明者】趙志全, 郝貴周, 陳凱, 姚景春 申請人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司