專利名稱：新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
:本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種具有內(nèi)部中空腔室、中層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和外層致密剛性結(jié)構(gòu)的新型籠狀片劑，并涉及該制劑的制備方法和用途。
背景技術(shù)：
:片劑是指藥物與輔料制成的片狀制劑，其外觀有圓形的，也有異形的(如橢圓形、三角形、棱形等)，其結(jié)構(gòu)有單層、雙層、包衣片等，它是現(xiàn)代藥物制劑中應用最為廣泛的劑型之一。根據(jù)給藥途徑分為口服用片劑、口腔用片劑、皮下給藥片劑、外用片劑。但無論哪種類型、形狀、結(jié)構(gòu)的片劑其總體結(jié)構(gòu)均為實心體?？赏幜看蟊景l(fā)明人基于模具凍干法，發(fā)明了一種具有內(nèi)部中空腔室、中層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和外層致密剛性結(jié)構(gòu)的新型籠狀片劑，其外層具有較強的硬度，同時內(nèi)部結(jié)構(gòu)具有高孔隙率特征，在制備過程中自然形成中空腔室。本發(fā)明的制備工藝簡易可行。另外，根據(jù)制備溶液中固形物不同的濃度、組成，以及籠狀片的后期處理，可調(diào)節(jié)該片劑的結(jié)構(gòu)和機械性質(zhì)，從而實現(xiàn)不同的藥劑學功能。例如，利用其疏松的內(nèi)部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，達到快速溶解的目的；強化外部剛性結(jié)構(gòu)，保留中空結(jié)構(gòu)在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性，則可以超過24小時長時間的漂浮于人工胃液上
發(fā)明內(nèi)容
:本發(fā)明的一個目的是提供一種籠狀片劑。所述籠狀片劑，基于制備溶液的總重量，包含l_50wt%的骨架材料，優(yōu)選l_40wt%的骨架材料，最優(yōu)選l_30wt%的骨架材料；10-90wt%的溶媒，優(yōu)選30-90wt%的溶媒，最優(yōu)選50-90wt%的溶媒；l_20wt%藥學上可接受的其他輔料，優(yōu)選1_10%，最優(yōu)選1-5%藥學上可接受的其他輔料。所述骨架材料包括乙基`甲基纖維素、甲殼素、甲殼糖、甲基纖維素、田菁膠、他拉膠、印度膠、卡波姆、紅藻膠、西黃芪膠、阿拉伯膠、桃膠、麥芽糖醇、角叉菜膠、羅望子膠、轉(zhuǎn)化糖、果糖、刺梧桐膠、泊洛沙姆、海藻酸、海藻酸鈉、淀粉、預膠化淀粉、變性淀粉、明膠、右旋糖酐、甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥芽糖、赤蘚醇、微晶纖維素、聚合糖偶合糖、葡萄糖、乳糖、蔗糖、糊精、環(huán)糊精、淀粉、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸及海藻酸鹽、羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)等中的一種或多種，優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮、明膠、甘露醇。所述藥學上可接受的輔料包括矯味劑，其中所述矯味劑包括阿斯巴甜、三氯蔗糖、蔗糖、糖精鈉、甜菊苷、紐甜、甜蜜素、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸乙基麥芽酚、香精和可可粉等中的一種或多種，優(yōu)選阿斯巴甜；所述藥學上可接受的輔料包括交聯(lián)劑，其中所述交聯(lián)劑包括甲醛、戊二醛等中的一種或多種，優(yōu)選戊二醛。所述溶媒為低分子溶媒，包括水、叔丁醇等，優(yōu)選水本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)。
一種新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑，其特征在于具有內(nèi)部中空腔室、中層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和外層致密剛性結(jié)構(gòu)。一種權(quán)利要求1所述的新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑的制備方法，其特征在于將輔料溶于溶媒后，加入模具中，經(jīng)過冷凍干燥而制成，根據(jù)處方中不同的輔料組成以及籠狀片的后期處理，從而實現(xiàn)不同的藥劑學功能。所述后期處理所得籠狀片劑可分為兩類:a.普通籠狀結(jié)構(gòu)片劑；b.交聯(lián)固化籠狀結(jié)構(gòu)片劑。所述普通籠狀結(jié)構(gòu)片劑制備方法的具體步驟為:I)將處方量的輔料和藥物，加入溶媒，攪拌、溶解得溶液或混懸液；2)將溶液或混懸液定量加入模具中；3 )將模具放入-30至-80 0C的低溫冰箱中預凍；4)預凍樣品放入冷凍干燥機內(nèi)，按預設參數(shù)進行升華干燥、解析干燥兩個階段的冷凍干燥處理，出箱后整理包裝，即得普通籠狀片劑。所述普通籠狀結(jié)構(gòu)片劑制備方法的具體步驟為:I)將處方量的輔料和藥物，加入溶媒，攪拌、溶解得溶液或混懸液；2)將溶液或混懸液定量加入模具中；3)將模具放入-30至_80°C的低溫冰箱中預凍；

4)預凍樣品放入冷凍干燥機內(nèi)，按預設參數(shù)進行升華干燥、解析干燥兩個階段的冷凍干燥處理；5)出箱后將所得產(chǎn)品浸入交聯(lián)劑溶液中反應，一般約5-30分鐘，用石油醚清洗，干燥后即得交聯(lián)固化籠狀結(jié)構(gòu)片劑。所述交聯(lián)劑為戊二醛或甲醛。所述藥劑學功能包括速釋制劑載體、普通制劑載體、胃漂浮緩釋片載體和藥物儲庫。本發(fā)明的有益效果是:籠狀片具有外層致密剛性結(jié)構(gòu)、內(nèi)部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)及中空腔室。普通籠狀片可作為速釋制劑載體，外層致密結(jié)剛性結(jié)構(gòu)可保證片劑具有較好的強度和脆碎特征，內(nèi)部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)較為疏松，當給藥時，外層致密結(jié)構(gòu)和內(nèi)部網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)迅速溶解、吸水，在數(shù)分鐘內(nèi)崩解，藥物迅速釋放。同時通過調(diào)整處方，也可使籠狀片在2-30分鐘內(nèi)逐步溶解，即普通籠狀片也可作為普通制劑載體。交聯(lián)固化籠狀片可作為:1)胃漂浮緩釋片載體。由于內(nèi)部的中空腔室與網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，使片劑整體密度遠遠小于水，無需加入發(fā)泡劑，片劑既能漂浮于胃液上，通過與交聯(lián)劑反應，明膠不易溶解，片劑能漂浮長達24小時，同時，明膠等高分子材料構(gòu)成的骨架基質(zhì)使藥物能在胃中緩慢釋放。另外，與普通胃漂浮片相比，籠狀片不需要加入纖維素類等高分子輔料(如HPMC)，能夠節(jié)省成本；2)藥物儲庫。藥物分散在籠狀片骨架結(jié)構(gòu)中或在空腔結(jié)構(gòu)中裝入、儲存一定量的藥物后，將制劑送達病灶區(qū)，在體液的滲透作用下，藥物從網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中緩慢釋放，起到局部緩釋治療效果，無需多次給藥，減輕藥物對全身的副作用，載體具有生物可吸收性，且載藥量大。本發(fā)明基于模具凍干法，工藝簡單易行?；\狀片的外層為致密剛性層，使片劑具有很強的韌性和硬度，從而能達到優(yōu)良的脆碎性能、出模性能，同時致密剛性層能保護片劑不容易受外界濕度等的影響，有利于長期存儲。片劑內(nèi)部由骨架材料形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，普通籠狀片網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)遇水會迅速崩解，而交聯(lián)固化籠狀片骨架結(jié)構(gòu)遇水會形成凝膠骨架結(jié)構(gòu)，從而實現(xiàn)不同的藥劑學功能。而內(nèi)部中空腔室既能作為藥物儲庫，也能使片劑在較長時間里處于漂浮狀態(tài)，降低胃排空對藥物吸收的影響。


:圖1為實施例一處方的2D內(nèi)部切面2為實施例一處方的3D重構(gòu)3實施例二籠狀結(jié)構(gòu)片劑切開后剖面顯示明顯的中空腔室結(jié)構(gòu)具體實施方式
:為了使本發(fā)明實現(xiàn)的技術(shù)手段、創(chuàng)作特征、達成目的與功效易于明白了解，下面結(jié)合具體實施例，進一步闡述本發(fā)明。實施例一:通過本實施例，制備普通籠狀片。1.處方
組分各組分重量百分比/%
明膠5甘露醇2 0 聚維酮JUO 5 去離子水 702.制備方法I)按處方稱取明膠、甘露醇、PVP K30 ;然后加入處方量的去離子水；攪拌、超聲得澄清溶液；2)將澄清溶液定量加入模具中；3)將模具送入_30°C低溫冰箱中預凍12小時，然后送入冷凍干燥機，迅速降溫至_40°C及以下，保證樣品凍實，保溫I小時，開啟真空泵，保持真空壓力在f20pa，以每小時1 5°C的升溫速率，緩慢升溫到_25°C，保溫12小時，再以每小時1 5°C的升溫速率，緩慢升溫到_5°C，保溫8小時，第一干燥階段結(jié)束，后以每小時f5°C的升溫速率，緩慢升溫到25°C，保溫8小時，出箱后整理包裝，即得普通籠狀結(jié)構(gòu)片劑。3.普通籠狀片劑溶解性、硬度等性狀表征參考《美國藥典》、《日本藥典》和《中國藥典》對片劑的質(zhì)控要求，針對籠狀片的關(guān)鍵參數(shù)，制定以下檢測方法。
崩解時間:裝置主要由溶出杯、攪拌槳、崩解籃(篩網(wǎng)30目)組成，加入900 mL37°C的蒸餾水于溶出杯中，將崩解籃固定在溶出杯壁上，水面超過轉(zhuǎn)籃底面I cm，攪拌速度調(diào)節(jié)為100 rpm，籠狀片投入崩解籃中，記錄從投入片劑到篩網(wǎng)上基本無殘留物為止這段時間為籠狀片崩解時間。脆碎度:采用Roche脆碎度測定儀測定籠狀片的脆碎度，即取10片籠狀片，用吹風機吹去其表面粉末，精密稱重，置于圓筒中轉(zhuǎn)動100次，取出后同法除去表面粉末，精密稱重，計算脆碎度(％)。經(jīng)檢驗，所得籠狀片劑脆碎度為0.0%，崩解時間30分鐘。4.籠狀結(jié)構(gòu)片劑的內(nèi)部結(jié)構(gòu)采集180度視角的二維圖像完成SR-μ CT三維掃描，對CT圖像進行位置校正，并進行基于反投影算法的三維重建。重建完成后，設置切片參數(shù)對重構(gòu)結(jié)果進行斷層切片，得到樣品水平方向的slice斷層掃描圖像，導出并篩選斷層掃描圖像。三維重構(gòu)斷層掃描圖顯示，所得高濃度固形物籠狀結(jié)構(gòu)片劑具有中空的腔室結(jié)構(gòu)(圖1)，外部被致密的剛性層包裹，中部呈典型的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(圖2)。實施例二:通過本實施例，制備普通籠狀片。1.處方
權(quán)利要求
1.一種新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑，其特征在于具有內(nèi)部中空腔室、中層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和外層致密剛性結(jié)構(gòu)。
2.—種權(quán)利要求1所述的新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑的制備方法，其特征在于將輔料溶于溶媒后，加入模具中，經(jīng)過冷凍干燥而制成，根據(jù)處方中不同的輔料組成以及籠狀片的后期處理，從而實現(xiàn)不同的藥劑學功能。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑的制備方法，其特征在于，所述后期處理所得籠狀片劑可分為兩類:a.普通籠狀結(jié)構(gòu)片劑；b.交聯(lián)固化籠狀結(jié)構(gòu)片劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑的制備方法，其特征在于，所述普通籠狀結(jié)構(gòu)片劑制備方法的具體步驟為: 1)將處方量的輔料和藥物，加入溶媒，攪拌、溶解得溶液或混懸液； 2)將溶液或混懸液定量加入模具中； 3)將模具放入-30至_80°C的低溫冰箱中預凍； 4)預凍樣品放入冷凍干燥機內(nèi)，按預設參數(shù)進行升華干燥、解析干燥兩個階段的冷凍干燥處理，出箱后整理包裝，即得普通籠狀片劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的新 型籠狀結(jié)構(gòu)片劑的制備方法，其特征在于，所述普通籠狀結(jié)構(gòu)片劑制備方法的具體步驟為: 1)將處方量的輔料和藥物，加入溶媒，攪拌、溶解得溶液或混懸液； 2)將溶液或混懸液定量加入模具中； 3)將模具放入-30至_80°C的低溫冰箱中預凍； 4)預凍樣品放入冷凍干燥機內(nèi)，按預設參數(shù)進行升華干燥、解析干燥兩個階段的冷凍干燥處理； 5)出箱后將所得產(chǎn)品浸入交聯(lián)劑溶液中反應，一般約5-30分鐘，用石油醚清洗，干燥后即得交聯(lián)固化籠狀結(jié)構(gòu)片劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑的制備方法，其特征在于:所述交聯(lián)劑為戊二醛或甲醛。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑的制備方法，其特征在于:所述藥劑學功能包括速釋制劑載體、普通制劑載體、胃漂浮緩釋片載體和藥物儲庫。
全文摘要
本發(fā)明提供一種新型籠狀結(jié)構(gòu)片劑及其制備方法，涉及醫(yī)藥制劑及制備方法領(lǐng)域，本發(fā)明將輔料溶于溶媒后，加入模具中，經(jīng)過冷凍干燥而制成的一種具有內(nèi)部中空腔室、中層網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和外層致密剛性結(jié)構(gòu)的新型籠狀片劑，根據(jù)處方中不同的輔料組成以及籠狀片的后期處理，可實現(xiàn)速釋制劑載體、普通制劑載體、胃漂浮緩釋片載體和藥物儲庫等藥劑學功能。該籠狀結(jié)構(gòu)的片劑外層為致密剛性層，使片劑具有很強的韌性和硬度，從而能達到優(yōu)良的脆碎性能、出模性能，同時致密剛性層能保護片劑不容易受外界濕度等的影響，有利于長期存儲。
文檔編號A61K47/42GK103239420SQ201310176199
公開日2013年8月14日 申請日期2013年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2013年5月14日
發(fā)明者張繼穩(wěn), 郭楨, 殷憲振, 汪六一, 李海燕, 汪金燦 申請人:海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司, 中國科學院上海藥物研究所