一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明藥物組合物由前列地爾0.0001～0.02％、乳化劑1～50％、凍干保護(hù)劑50～90％、抗氧劑0.01～1.0％組成，本發(fā)明藥物組合物的制備方法包括有機(jī)相和水相的制備、將有機(jī)相加入水相中，高速剪切制得初乳，然后用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行均質(zhì)，過濾，分裝，冷凍干燥等步驟，避免了同類制劑中毒性藥用輔料和有機(jī)溶劑的使用，減少了血管刺激性和過敏反應(yīng)；同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量較市售制劑有顯著提高、穩(wěn)定性好、有效期長達(dá)36個(gè)月，并且工藝簡單，成本較低，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
【專利說明】一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種治療心血管疾病的藥物組合物及其制備方法，特別涉及一種前列 地爾藥物組合物及其制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 心腦血管疾病一直是威脅人類健康的重大疾病之一，已成為全球衛(wèi)生保健和衛(wèi)生 資源的沉重負(fù)擔(dān)。心腦血管疾病的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于包括癌癥、艾滋病在內(nèi)的其它疾病，并且 已經(jīng)逐漸升至為威脅人類健康的"第一殺手"。前列地爾是治療心血管疾病的有效藥物之 一，特別對于心肌梗死、閉塞性動脈硬化、血栓性脈管炎等癥均有良好的治療效果。
[0003] 中國專利200710011697. 2公開了一種前列地爾納米粒及其制備方法，該專利中 為解決前列地爾的化學(xué)及生理不穩(wěn)定性，使體外穩(wěn)定性得到增強(qiáng)，同時(shí)減少肺循環(huán)的滅活 作用導(dǎo)致的前列地爾降解，提高患病部位藥物濃度及減少藥物刺激性等問題，提出了由下 列組分制成的前列地爾納米乳劑：前列地爾，脂質(zhì)成分，乳化劑，賦型基質(zhì)及水。但該制劑在 工藝中需要加熱、控溫、蒸發(fā)等，工藝繁瑣，生產(chǎn)不具有可行性，難于工業(yè)化，并且很難保證 無菌生產(chǎn)水平。
[0004] 中國專利200610027594. 0公開了一種前列地爾納米粒及其制備方法，由前列地 爾、載體材料、乳化劑制成納米粒。該制劑需要使用丙酮、二氯甲烷溶解共聚物，但是丙酮、 二氯甲烷對黏膜有一定刺激性并且肝毒性較強(qiáng)；并且該制劑使用蒸發(fā)法，工藝復(fù)雜，不具有 生產(chǎn)可行性；另外，制成的納米粒粒徑較大（500nm)，吸收效果差。
[0005] 中國專利200610034259. 3公開了一種前列地爾納米乳注射劑，由注射用油、乳化 齊U、等張劑、穩(wěn)定劑組成，工藝使用了高速分散法及高壓均質(zhì)乳化的方法，工藝簡單易工業(yè) 化生產(chǎn)。但是其制劑使用的等張劑為甘油，油相為注射用大豆油，在臨床上容易產(chǎn)生溶血、 血尿、腎損傷和過敏等不良反應(yīng)。
[0006] 目前上市的前列地爾制劑也存在許多問題：注射用前列地爾中80%以上的前列 地爾在肺部失活，因此臨床使用的劑量大，注射時(shí)間長，不良反應(yīng)也比較嚴(yán)重。前列地爾靜 脈注射乳劑雖然能減少用藥劑量，但作為一種0/W型乳劑，它的穩(wěn)定性差，有效期短。
[0007] 因此既能減少給藥劑量，減輕血管刺激性，又能增加穩(wěn)定性，是前列地爾制劑迫切 需要解決的問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療心血管疾病的藥物組合物，本發(fā)明的另一個(gè)目的 在于提供該藥物組合物的制備方法，本發(fā)明藥物組合物避免了毒性藥用輔料和有機(jī)溶劑的 使用，能夠減少前列地爾制劑的不良反應(yīng)、減輕血管刺激性；同時(shí)生產(chǎn)工藝簡單，能夠保證 無菌生產(chǎn)，降低了生產(chǎn)成本，更易于工業(yè)化生產(chǎn)。
[0009] 本發(fā)明的目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0010] 本發(fā)明藥物組合物由如下原輔料組成：
[0011] 前列地爾 0.0001?0.02% 乳化劑 1~50% 凍干保護(hù)劑50?90% 抗氧劑 0.01~1.0°/〇
[0012] 其中所述乳化劑選自大豆磷脂、大豆卵磷脂、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單甘油脂 肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚山梨酯、泊洛沙姆中的一種或幾種；優(yōu)選大豆 憐脂；
[0013] 所述凍干保護(hù)劑選自蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、海藻糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨 醇、果糖中的一種或幾種；優(yōu)選蔗糖、乳糖、甘露醇；
[0014] 所述抗氧劑選自維生素 E、維生素 C、α -生育酚、亞硫酸氫鈉、甘氨酸、亞硫酸鈉中 的一種或幾種；優(yōu)選維生素 Ε。
[0015] 本發(fā)明藥物組合物的原輔料組成優(yōu)選為：
[0016] 前列地爾 0.001?0.01% 大豆磷脂 10?40% 蔗糖 10?50% 乳糖 5~25% 甘露醇 10?40% 維生素Ε 0.1?0.8%
[0017] 本發(fā)明藥物組合物的原輔料組成進(jìn)一步優(yōu)選為：
[0018] 前列地爾 0.002% 大豆磷脂 26°/。 蔗糖 33% 乳糖 16% 甘露醇 25% 維生素Ε 0.25%
[0019] 或
[0020] 前列地爾 0.0015%
[0021] 大豆磷脂 33% 蔗糖 45% 乳糖 6% 甘露醇 15% 維生素E 0.6%
[0022] 或
[0023] 前列地爾 0.008% 大豆磷脂 18% 鹿糖 20% 乳糖 24% 甘露醇 38% 維生素E 0.2%
[0024] 本發(fā)明藥物組合物的制備方法為：
[0025] (1)按處方取前列地爾、乳化劑、抗氧劑，加入有機(jī)溶劑溶解作有機(jī)相；
[0026] (2)稱取凍干保護(hù)劑，加適量注射用水?dāng)嚢枞芙猓踊钚蕴汲裏嵩?，過濾后作水 相；
[0027] (3)在攪拌條件下，將有機(jī)相加入水相中，高速剪切制得初乳，然后用高壓均質(zhì)機(jī) 進(jìn)行均質(zhì)，過濾，分裝，冷凍干燥即得。
[0028] 其中步驟（1)中所述有機(jī)溶劑選自無水乙醇、氯仿、異丙醇、環(huán)己烷和丙酮中的一 種或幾種，所述有機(jī)溶劑的體積為前列地爾的2?15倍；其中所述有機(jī)溶劑優(yōu)選為無水乙 醇；無水乙醇的體積優(yōu)選為前列地爾的8倍；
[0029] 步驟（2)中所述注射用水的體積是有機(jī)溶劑的5?50倍；優(yōu)選25倍；
[0030] 步驟（3)中高壓均質(zhì)機(jī)均質(zhì)壓力為5000?20000psi，優(yōu)選10000?15000psi，均 質(zhì)次數(shù)為1?3次，優(yōu)選2次。
[0031] 本發(fā)明藥物組合物制劑平均粒徑為20_10011111，并且90%小于20011111，粒子大小均 一、分布均勻，藥物生物利用度更高。
[0032] 本發(fā)明藥物組合物制劑避免了同類制劑中毒性藥用輔料和有機(jī)溶劑的使用，減少 了血管刺激性和過敏反應(yīng)；同時(shí)產(chǎn)品質(zhì)量較市售制劑有顯著提高、穩(wěn)定性好、有效期長達(dá) 36個(gè)月（市售制劑為12、24月），并且工藝簡單，成本較低，有利于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0033] 下述實(shí)驗(yàn)例和實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不限于本發(fā)明。
[0034] 實(shí)驗(yàn)例1、處方篩選實(shí)驗(yàn)
[0035] 1. 1大豆磷脂用量的選擇
[0036] 稱取0. 75mg前列地爾與不同用量（以最終前列地爾納米粒懸液的體積計(jì)，w/v)的 大豆磷脂，加入9ml無水乙醇溶解作有機(jī)相；將有機(jī)相加入到120ml注射用水中，高速剪切 制得初乳，然后于高壓均質(zhì)機(jī)中均質(zhì)2次，并調(diào)整終體積到150ml，測粒徑，結(jié)果見表1。
[0037] 表1磷脂用量的選擇
[0038]

【權(quán)利要求】
1. 一種治療心血管疾病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原輔料組成： 前列地爾 0. 0001~0. 02% 乳化劑 1-50% 凍干保護(hù)劑50?90% 抗氧劑 0.01?1.0%。
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于其中所述乳化劑選自大豆磷脂、大豆 卵磷脂、卵磷脂、十二烷基硫酸鈉、單甘油脂肪酸酯、三甘油脂肪酸酯、聚甘油硬脂酸酯、聚 山梨酯、泊洛沙姆中的一種或幾種。
3. 如權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于所述乳化劑為大豆磷脂。
4. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述凍干保護(hù)劑選自蔗糖、乳糖、甘露 醇、葡萄糖、海藻糖、右旋糖苷、木糖醇、山梨醇、果糖中的一種或幾種。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述凍干保護(hù)劑為蔗糖、乳糖、甘露 醇。
6. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述抗氧劑選自維生素 E、維生素 C、 α -生育酚、亞硫酸氫鈉、甘氨酸、亞硫酸鈉中的一種或幾種。
7. 如權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述抗氧劑為維生素 Ε。
8. 如權(quán)利要求1?7任一所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原輔料 組成： 前列地爾 0. 001?0. 01% 大豆磷脂 10?40% 蔗糖 10?50% 乳糖 5?25% 甘露醇 1〇~40% 維生素Ε 0. 1?0. 8%。
9. 如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物由如下原輔料組成： 前列地爾 0. 002% 大豆磷脂 26% 蔗糖 33% 乳糖 16% 甘露醇 25% 維生素Ε 0. 25% 或 前列地爾 0. 0015% 大豆磷脂 33% 蔗糖 45% 乳糖 6% 甘露醇 15% 維生素E 0. 6% 或 前列地爾 0. 008% 大豆磷脂 18% 蔗糖 20% 乳糖 24% 甘露醇 38% 維生素E 0. 2%。
10. 如權(quán)利要求1?9任一所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的平均粒徑 為 20 ?100nm。
11. 如權(quán)利要求1?10任一所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于該方法包括如 下步驟： (1) 按處方取前列地爾、乳化劑、抗氧劑，加入有機(jī)溶劑溶解作有機(jī)相； (2) 稱取凍干保護(hù)劑，加適量注射用水?dāng)嚢枞芙?，加活性碳除熱原，過濾后作水相； (3) 在攪拌條件下，將有機(jī)相加入水相中，高速剪切制得初乳，然后用高壓均質(zhì)機(jī)進(jìn)行 均質(zhì)，過濾，分裝，冷凍干燥即得。
12. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于其中步驟（1)中所述有 機(jī)溶劑選自無水乙醇、氯仿、異丙醇、環(huán)己烷和丙酮中的一種或幾種，所述有機(jī)溶劑的體積 為前列地爾的2?15倍。
13. 如權(quán)利要求12所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟（1)中其中所述有 機(jī)溶劑為無水乙醇；無水乙醇的體積為前列地爾的8倍。
14. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟（2)中所述注射用 水的體積是有機(jī)溶劑的5?50倍。
15. 如權(quán)利要求14所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟（2)中所述注射用 水的體積是有機(jī)溶劑的25倍。
16. 如權(quán)利要求11所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟（3)中高壓均質(zhì)機(jī) 均質(zhì)壓力為5000?20000psi，均質(zhì)次數(shù)為1?3次。
17. 如權(quán)利要求16所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟（3)中高壓均質(zhì)機(jī) 均質(zhì)壓力為10000?15000psi，均質(zhì)次數(shù)為2次。
【文檔編號】A61K31/5575GK104138383SQ201310164770
【公開日】2014年11月12日 申請日期:2013年5月8日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月8日
【發(fā)明者】禹玉洪, 任武賢, 李亞平 申請人:亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司