二氫楊梅素作為活性成份在制備帕金森癥治療藥物中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種含二氫楊梅素的植物提取物及其作為強(qiáng)效兒茶酚甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑的應(yīng)用。含二氫楊梅素的植物提取物可用做帕金森癥治療藥物左旋多巴的增效劑，體外活性測(cè)定發(fā)現(xiàn)該植物提取物抑制兒茶酚甲基化轉(zhuǎn)移酶的IC50可達(dá)微摩爾-納摩爾級(jí)。大鼠整體藥代研究發(fā)現(xiàn)二氫楊梅素及與含二氫楊梅素的植物提取物左旋多巴聯(lián)合使用后，可顯著提高左旋多巴的血藥濃度。此外，二氫楊梅素及含二氫楊梅素的植物提取物安全性高，不會(huì)經(jīng)代謝激活產(chǎn)生活性中間體，不會(huì)與生物大分子形成毒性加合物，因此不會(huì)引發(fā)肝、腎毒性，提示其在帕金森癥的輔助治療中具有良好的應(yīng)用前景。
【專利說(shuō)明】二氫楊梅素作為活性成份在制備帕金森癥治療藥物中的應(yīng) 用

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及二氫楊梅素單體及含二氫楊梅素的植物提取 物，其活性成分二氫楊梅素可作為強(qiáng)效兒茶酚甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，增強(qiáng)左旋多巴藥效進(jìn) 而用做帕金森癥治療藥物。

【背景技術(shù)】
[0002] 帕金森癥（PD)是腦內(nèi)多巴胺不足導(dǎo)致的一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退化性失調(diào)癥， 其在老年人中的發(fā)病率高達(dá)1.7%【Neurology. 2000;54:S24-7】。我國(guó)是世界上患者最 多的國(guó)家，隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的來(lái)臨，ro帶來(lái)的醫(yī)療、家庭、社會(huì)等問(wèn)題越發(fā)廣泛和嚴(yán)峻。 ro治療藥物左旋多巴需與兒茶酚甲基化轉(zhuǎn)移酶（C0MT)抑制劑合用后方可在體內(nèi)發(fā)揮藥效 【Eur Neurol. 2009;62:1-8】。然而，已上市的C0MT酶抑制劑(如托卡朋、恩托卡朋）的代謝 半衰期短、體內(nèi)活性不理想、且連續(xù)使用易引發(fā)嚴(yán)重的肝毒性【Neurology2004; 62:39-46】。 而ro患者需頻繁用藥，長(zhǎng)期使用現(xiàn)有藥物會(huì)引發(fā)嚴(yán)重肝損傷。因此研發(fā)安全強(qiáng)效的新型 C0MT抑制劑或輔助治療藥物一直是帕金森癥治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。
[0003] 國(guó)內(nèi)外已有研究發(fā)現(xiàn)很多天然的兒茶酚類化合物都是兒茶酚甲基化轉(zhuǎn)移酶的底 物，但部分底物還顯現(xiàn)出了高效的C0MT抑制活性，即其可通過(guò)與左旋多巴競(jìng)爭(zhēng)C0MT酶而減 緩體內(nèi)C0MT酶對(duì)左旋多巴的代謝清除。我們前期系統(tǒng)開(kāi)展了中草藥化學(xué)成分抑制C0MT活 性的篩選，發(fā)現(xiàn)天然黃酮兒茶酚類化合物具有較強(qiáng)的C0MT抑制活性，尤其是以二氫楊梅素 為代表的C環(huán)黃酮兒茶酚類化合物顯現(xiàn)了良好的C0MT抑制活性，有望作為左旋多巴的增效 劑使用并用于帕金森癥的臨床治療。
[0004] 二氫楊梅素作為一種黃酮兒茶酚化合物（圖1 )，具有抗氧化【藥學(xué)學(xué)報(bào)，2003, 38 (4) :241】，降血脂【茶葉科學(xué)，2007,27 (3):221-225】，抗腫瘤【癌癥，2001，20(12):1372】， 抑菌【天然產(chǎn)物的開(kāi)發(fā)與利用，2004，15 (1) :40-42】，保肝護(hù)肝【中國(guó)中醫(yī)藥科技，2002， 9(3) :155】等多種藥理活性。二氫楊梅素是藤茶等葡萄科蛇葡萄屬植物中的主要化學(xué)成分， 其在藤茶春夏幼嫩莖葉中二氫楊梅素的含量達(dá)到樣品干重的20%以上，幼葉中的心葉可達(dá) 40%以上【中國(guó)中藥雜志，2000;7:423-425】。藤茶等葡萄科蛇葡萄屬植物在我國(guó)南方(廣 東，廣西，云南、貴州、湖南、江西、福建等省區(qū)）被制成保健茶飲用，已有數(shù)百年歷史。此外， 二氫楊梅素及含有二氫楊梅素的植物提取物不僅具有降血糖，降血脂，抗氧化等多種功效， 同時(shí)還表現(xiàn)出了高安全性，并被作為食品添加劑在我國(guó)廣泛使用。綜上所述，考慮到二氫楊 梅素及含有二氫楊梅素的植物提取物的高安全性及良好的C0MT抑制活性，其有望成為安 全強(qiáng)效的新型C0MT抑制劑并用于帕金森癥的輔助治療。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種含二氫楊梅素的植物提取物或二氫楊梅素單體作為帕金森癥 輔助治療藥物的應(yīng)用。具體特征在于二氫楊梅素及含二氫楊梅素的植物提取物可作為強(qiáng)效 C0MT酶抑制劑，減緩帕金森癥治療藥物左旋多巴的外周代謝進(jìn)而提高其療效。二氫楊梅素 的結(jié)構(gòu)式如下：
[0006]

【權(quán)利要求】
1. 二氫楊梅素作為活性成份在制備帕金森癥治療藥物中的應(yīng)用。
2. 按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于： 所述二氫楊梅素是指二氫楊梅素單體和/或含二氫楊梅素的植物提取物； 二氫楊梅素單體和/或含二氫楊梅素的植物提取物對(duì)人體兒茶酚甲基化轉(zhuǎn)移酶具有 顯著抑制活性，可作為左旋多巴的增效劑并用于聯(lián)合治療帕金森癥。
3. 按照權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于：含二氫楊梅素的植物提取物是指以葡萄 科、楊梅科、杜鵑科、藤黃科、大戟科或柳科植物中的一種或二種以上的莖和/或葉為原料 的C1-C4的醇提取物或其部分純化物，提取物中二氫楊梅素的質(zhì)量含量在20%-99. 5%之間。
4. 按照權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于： 所述二氫楊梅素作為人體外周兒茶酚甲基化轉(zhuǎn)移酶的強(qiáng)效抑制劑； 其可與帕金森癥治療藥物左旋多巴及卡比多巴合用（質(zhì)量比為1 :1〇或1:4); 或其也可與帕金森癥治療藥物左旋多巴及卡比多巴按一定比例（質(zhì)量比為1 :1〇或 1:4)混合后做成藥物組合物使用，用于帕金森癥的治療；其中二氫楊梅素與左旋多巴聯(lián)合 使用時(shí)的摩爾比介于1:1?10:1之間，優(yōu)選摩爾比為3:1?6:1。
5. 按照權(quán)利要求1或2所述的應(yīng)用，其特征在于： 所述二氫楊梅素與藥物學(xué)上可接受的載體混合，制成以下口服劑型后使用：片劑、緩釋 片、膠囊劑或滴丸。
【文檔編號(hào)】A61K31/198GK104116730SQ201310151334
【公開(kāi)日】2014年10月29日 申請(qǐng)日期:2013年4月26日 優(yōu)先權(quán)日:2013年4月26日
【發(fā)明者】楊凌, 孫曉宇, 葛廣波, 夏楊柳, 洪沫, 寧?kù)o, 鄒超 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所