專利名稱：一種預(yù)防/治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及治療呼吸系統(tǒng)疾病尤其是肺纖維化的藥物組合物及其用途。
背景技術(shù)：
呼吸系統(tǒng)疾病是危害人類和動物健康的一大病癥。其中，彌漫性間質(zhì)性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是以彌漫性肺泡單位慢性炎癥和間質(zhì)纖維化為主要病理特征的一大組疾病，也稱作彌漫性實質(zhì)性肺疾病(diffuse parenchymal lung disease,DPLD)。本類疾病表現(xiàn)為漸進(jìn)性勞力性氣促、限制性通氣功能障礙伴彌散功能障礙、低氧血癥和影像學(xué)上的雙肺彌漫性病變。隨著病情的進(jìn)展，肺泡-毛細(xì)血管功能單位逐漸喪失，最終發(fā)展為彌漫性肺纖維化和蜂窩肺，導(dǎo)致呼吸功能衰竭而死亡。美國Coultas等人于1988年10月 1990年9月進(jìn)行的以人群為基礎(chǔ)的研究發(fā)現(xiàn)，新墨西哥州ILD的總患病率為男性80.9/10萬，女性67.2/ 10萬；年發(fā)病率為男性31.5/10萬，女性26.1/10萬。該病兒童罕見，發(fā)病率隨年齡增長而增加。ILD并不是一種獨(dú)立的疾病，它包括200多個病種。多種因素產(chǎn)生的肺臟損害均可導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生，這些因素包括有毒物質(zhì)、自身免疫性疾病、藥物、感染和創(chuàng)傷等。這些已知和未知因素所導(dǎo)致的肺臟組織病理學(xué)表現(xiàn)各不相同，但也有共同點，即不同程度的炎癥和纖維化。特發(fā)性肺纖維化(idiopathicpulmonary fibrosis, IPF)是 ILD 的常見類型。IPF是指原因不明并以普通型間質(zhì)性肺炎(usual interstitial pneumonia, UIP)為特征性病理改變的一種慢性炎癥性間質(zhì)性肺疾病，主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺泡單位結(jié)構(gòu)紊亂和肺纖維化。進(jìn)行性呼吸困難是特發(fā)性肺纖維化(IPF)最突出的癥狀，伴有干咳或咯痰、體力活動后氣短等。其病機(jī)是因于久病傷肺、誤治耗傷肺津，導(dǎo)致肺氣虛損，瘀血阻于肺絡(luò)，肺津虧虛肺失濡養(yǎng)。本病病位在肺，與脾、腎關(guān)系密切，病機(jī)總屬本虛標(biāo)實，肺虛、血瘀、津虧是其主要得病機(jī)特點。中醫(yī)文獻(xiàn)中有關(guān)本病癥狀的描述散見于“肺痹”、“肺痿”、“絡(luò)病”、“喘證”、“氣短”等范疇?！胺伪浴辈∶从凇秲?nèi)經(jīng)》，《素問.五藏生成論》日:“喘而虛，名日肺痹，寒熱，得之最而使內(nèi)也”?！端貑?玉機(jī)真臟論》曰:“風(fēng)寒客于人，使人毫毛畢直，皮膚閉而為熱……弗治，病入舍于肺，名曰肺痹，發(fā)咳上氣”。病因主要是足少陰腎氣不足、房勞傷腎、營衛(wèi)氣逆、風(fēng)寒濕邪入舍于肺而成，臨床可見咳喘、上氣煩滿、胸背痛等癥，預(yù)后不良。后世醫(yī)家在《內(nèi)經(jīng)》基礎(chǔ)上，對肺痹的病因病機(jī)做了進(jìn)一步的論述，指出，肺痹的發(fā)生首先與肺腎不足尤其是肺虛關(guān)系密切，致病因素則包括情志、房勞、飲食、外感風(fēng)寒暑濕等。邪乘肺虛而入舍于肺，以致肺氣痹而不通。痹肺之邪可自外而入，亦可由內(nèi)而生?！额惤?jīng)》和《類證治裁》中認(rèn)為肺痹之病機(jī)特點為經(jīng)絡(luò)壅閉，氣血凝滯?！胺勿簟辈∶家娪趶堉倬暗摹督饏T要略》，書中專篇論述了肺痿的定義、病因、病機(jī)、證候與治法等。認(rèn)為肺痿是因肺氣虛弱，無力布津，以咳吐濁唾涎沫為主癥的疾病。后世醫(yī)家也多有論述，如孫思邈有“肺痿無論寒熱，皆屬于虛損之證”之說，《類證治裁》則明確指出此屬“難治之證”等。清代尤在涇所言:“痿者，萎也，如草木之枯萎而不榮，為津枯而肺焦也”，形象說明該病因津涸而干枯皺縮的病理特點。IPF初期，運(yùn)動后氣短，繼則靜息亦感氣短，動則更甚，每于活動后呼吸短促加重，往往口鼻并用以助呼吸，與《金匱要略》所論肺痿“張口短氣”、“脫氣”、“疾行則喘喝”、腎虛“腰痛背強(qiáng)不能行，必短氣而極也”等表現(xiàn)相似，揭示本病與肺腎兩虛有關(guān)。若腎中精氣虧虛，功能低下，易發(fā)本病。亦有學(xué)者將其歸為絡(luò)病范疇，認(rèn)為絡(luò)脈痹阻是特發(fā)性肺纖維化的基本病理改變。絡(luò)之為病起于毫末，賊邪深伏，始不易察。結(jié)合其生理特點，可知其漸則至著，發(fā)則不可收，且藥餌難及病處。這些均與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)所認(rèn)識的特發(fā)性肺纖維化具有發(fā)病隱匿、病變彌漫、進(jìn)展迅速、療效欠佳的特點如出一轍。中醫(yī)學(xué)中并沒有與IPF完全對應(yīng)的病名，肺痹和肺痿分別是其在一定階段的病理概括，二者并不矛盾。本病病變部位主要是肺間質(zhì)，絡(luò)病之說更側(cè)重其發(fā)病部位及起病隱匿的特點，針對性治療，肺虛絡(luò)痹而為病，通補(bǔ)肺絡(luò)以宣痹。近幾年，隨著對疾病認(rèn)識及診斷技術(shù)的提高，老齡化社會的形成，IPF的發(fā)病率和確診率有上升趨勢，國外發(fā)病率為2 5/10萬。一旦明確診斷后，中位生存期約為2.8年，5年生存率不足50%。由于本病病理的難以逆轉(zhuǎn)性，無論中醫(yī)、西醫(yī)均認(rèn)識到治療上不能追求解剖學(xué)的復(fù)原，而應(yīng)以緩解癥狀、提高生存質(zhì)量為目的。在2000年ATS/ERS的IPF共識意見及2003年中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會IPF的診斷和治療指南(草案)中均推薦的治療方案為糖皮質(zhì)激素，或與細(xì)胞毒制劑(環(huán)磷酰胺及硫唑嘌呤)聯(lián)合使用。但目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持該治療方案能夠提高IPF患者生活質(zhì)量或生存率。近年來隨著對IPF的發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的深入，越來越多的臨床醫(yī)師和研究者對IPF患者是否需要用糖皮質(zhì)激素等藥物的治療提出了質(zhì)疑。雖然糖皮質(zhì)激素或糖皮質(zhì)激素與細(xì)胞毒藥物合用治療IPF的療效并不肯定，國外仍有2/3的IPF患者接受該治療方案，國內(nèi)的情況與 之類似，基層醫(yī)院使用糖皮質(zhì)激素等藥物更為普遍。文獻(xiàn)報道10% 30%的IPF患者對現(xiàn)行的糖皮質(zhì)激素或與細(xì)胞毒制劑合用等治療方案有效。在2008年9月西安舉行的第九次全國呼吸病年會上，國際著名間質(zhì)性肺病專家Raghu教授在專題報告“特發(fā)性肺纖維化的治療:過去、現(xiàn)在和將來”中更是直截了當(dāng)提出，進(jìn)入2008年，除支持和氧療等治療，IPF患者無特異性治療藥物，也不需要糖皮質(zhì)激素或與細(xì)胞毒制劑等治療，鼓勵患者參加臨床試驗。2011年3月美國呼吸危重癥雜志全文發(fā)表了由美國胸科學(xué)會(ATS)、歐洲呼吸學(xué)會(ERS)、日本呼吸學(xué)會(JRS)和拉丁美洲胸科學(xué)會(ALAT)共同制定的特發(fā)性肺纖維化(IPF)診治指南。新指南將大多數(shù)治療措施改為不同強(qiáng)度的推薦意見:強(qiáng)烈推薦長期氧療和肺移植，其次是肺康復(fù)訓(xùn)練(適用于多數(shù)IPF患者，但少數(shù)患者并不適用)，并指出大多數(shù)急性加重的IPF患者，應(yīng)使用皮質(zhì)激素，但少數(shù)患者不適用。無癥狀的食道反流，大多數(shù)應(yīng)該治療，少數(shù)可不予治療；強(qiáng)烈不推薦的治療方法是使用糖皮質(zhì)激素、秋水仙堿、環(huán)孢素A、糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑、干擾素(IFN) - Y lb、波生坦、依那西普，其次是糖皮質(zhì)激素+ N-乙酰半胱氨酸+硫唑嘌呤、單用N-乙酰半胱氨酸、抗凝藥物、吡非尼酮、機(jī)械通氣(上述措施少數(shù)患者可嘗試使用)，同時指出大多數(shù)IPF患者合并的肺高壓不應(yīng)治療，少數(shù)人可治療。有文獻(xiàn)報道一些活血化瘀的中藥，如三七總甙、丹參、川芎嗪等，在動物試驗中亦表現(xiàn)出一定的抗纖維化作用。其治療機(jī)制尚不清楚。但是，這個現(xiàn)象給中醫(yī)藥在治療IPF方面帶來了可喜的前景。中醫(yī)理論的整體觀念是治療IPF優(yōu)勢所在。中醫(yī)藥對于IPF的治療有利于發(fā)揮辨證論治的優(yōu)勢。根據(jù)疾病發(fā)展的不同階段，收集患者的癥狀、體征，通過分析、綜合，辨清疾病的病因、性質(zhì)、部位和邪正關(guān)系、發(fā)展趨勢等該階段的全面情況制定相應(yīng)的治療原則，在處方用藥上隨癥加減。體現(xiàn)了疾病治療的個體化。目前中醫(yī)藥界關(guān)于IPF的治療可謂“百花齊放” “百家爭鳴”，對疾病的病機(jī)沒有形成統(tǒng)一的認(rèn)識，辨證著眼點各有不同，組方用藥各有長短。雖然在臨床診療過程中注意到了中醫(yī)藥在本病治療上存在一定的優(yōu)勢，但是缺乏循證醫(yī)學(xué)和多中心大樣本長期隨訪觀察的支持，沒有可以推廣的治療方案。由于IPF致病原因不明，發(fā)病機(jī)制尚未明確，加之本病癥狀逐漸加重，嚴(yán)重者影響日常生活，且短期用藥不能立刻控制或緩解病情，患者對疾病產(chǎn)生恐慌心理，導(dǎo)致治療的盲從性。目前沒有一種令人滿意的藥物能逆轉(zhuǎn)纖維化改變，控制病情進(jìn)展，臨床治療不能在短期內(nèi)緩解癥狀，達(dá)到長期控制和減輕病情的作用。部分患者對治療產(chǎn)生懷疑，喪失信心，不能長期堅持某一合理的治療方案，常間斷嘗試多種治療方案或中途放棄，可能影響病情，力口快病情發(fā)展，導(dǎo)致死亡率升高。中醫(yī)的辨證論治在改善肺纖維化患者活動能力，提高生活質(zhì)量具有一定的優(yōu)勢，通過綜合調(diào)理，可以多途徑、多方面打斷肺纖維化的病程鏈，從而緩解病情，減緩疾病本身的發(fā)展，達(dá)到改善生活質(zhì)量和延長壽命的目的。但是目前尚沒有臨床專門針對肺纖維化治療的中成藥，因此開發(fā)可用于治療和/或延緩此病癥進(jìn)展的藥物具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明以中醫(yī)的辨證論治為基礎(chǔ)，發(fā)現(xiàn)了一種可用于治療和/或延緩呼吸系統(tǒng)疾病尤其是肺纖維化進(jìn)展的中藥組合物和藥物組合物，特別是可用于治療和/或延緩彌漫性間質(zhì)性肺疾病進(jìn)展的 中藥組合物和藥物組合物。基于上述發(fā)現(xiàn)，完成了本發(fā)明。本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的制備方法，以及所述藥物組合物在制備治療和/或延緩呼吸系統(tǒng)疾病尤其是肺纖維化進(jìn)展的藥物中的用途。本發(fā)明的第一方面提供一種用于治療和/或延緩呼吸系統(tǒng)疾病尤其是肺纖維化進(jìn)展的中藥組合物，其包含:I)補(bǔ)中益氣、健脾益肺藥，其為黃芪以及任選的選自黨參、人參、太子參、西洋參等中的至少一種；2)滋陰補(bǔ)血、益腎精藥，其為當(dāng)歸以及任選的選自熟地黃、生地黃等中的至少一種；3)補(bǔ)益肝腎、固本定喘藥，其為山茱萸以及任選的選自何首烏、五味子、紫河車、蛤蚧等中的至少一種；4)活血化瘀藥，其為莪術(shù)以及任選的選自三棱、丹參、紅花等中的至少一種；5)清熱燥濕、瀉火解毒藥，其為黃芩以及任選的虎杖、知母等；6)潤肺下氣、消痰止咳藥，其為紫菀以及任選的選自百部、款冬花等中的至少一種；7)浙貝；和8)甘草。
在一個實施方案中，本發(fā)明的中藥組合物包含或由以下組成:I) 28-32重量份的黃芪以及任選的選自、黨參、人參、太子參、西洋參中的至少一種；2) 18-22重量份的當(dāng)歸以及任選的選自熟地黃、生地黃中的至少一種；3) 18-22重量份的山茱萸以及任選的選自何首烏、五味子、紫河車、蛤蚧中的至少一種；4) 14-18重量份的莪術(shù)以及任選的選自三棱、丹參、紅花中的至少一種；5) 14-18重量份的黃芩以及任選的虎杖、知母；6) 18-22重量份的紫菀以及任選的選自百部、款冬花中的至少一種；7) 8-12重量份的浙貝、和8) 8-12重量份的甘草。在施用前，本發(fā)明的中藥組合物可以利用本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行水煎，并且服用水煎本發(fā)明的中藥組合物后獲得的湯藥。本發(fā)明的第二方面涉及一種藥物組合物，其中制備本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的原料是或包含:
1) 28-32重量份的黃芪以及任選的選自、黨參、人參、太子參、西洋參中的至少一種；2) 18-22重量份的當(dāng)歸以及任選的選自熟地黃、生地黃中的至少一種；3) 18-22重量份的山茱萸以及任選的選自何首烏、五味子、紫河車、蛤蚧中的至少一種；4) 14-18重量份的莪術(shù)以及任選的選自三棱、丹參、紅花中的至少一種；5) 14-18重量份的黃芩以及任選的虎杖、知母；6) 18-22重量份的紫菀以及任選的選自百部、款冬花中的至少一種；7) 8-12重量份的浙貝、和8) 8-12重量份的甘草。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的其有效成分的制備原料是或包含黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)、山茱萸、紫菀、黃芩、浙貝和甘草。在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的制備原料是或包含:28-32重量份的黃芪、18-22重量份的當(dāng)歸、14-18重量份的莪術(shù)、18-22重量份的山茱萸、18-22重量份的紫菀、14-18重量份的黃芩、8-12重量份的浙貝、和8-12重量份的甘草。在另一個實施方案中，制備本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的原料是或包含:30重量份的黃芪、20重量份的當(dāng)歸、16重量份的莪術(shù)、20重量份的山茱萸、20重量份的紫菀、16重量份的黃芩、10重量份的浙貝、和10重量份的甘草。本發(fā)明的中藥組合物和藥物組合物可用于治療和/或延緩呼吸系統(tǒng)疾病，尤其是肺纖維化進(jìn)展，特別是可用于治療彌漫性間質(zhì)性肺疾病，包括:1)已知病因的DPLD，如藥物誘發(fā)、職業(yè)或環(huán)境有害物質(zhì)誘發(fā)(鈹、石棉)的DPLD或膠原血管病的肺表現(xiàn)等；2)特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP) ;3)肉芽腫性DPLD，如結(jié)節(jié)病、韋格氏肉芽腫等；4)其他少見的DPLD，如肺淋巴管肌瘤病、組織細(xì)胞增多癥等。IIP包括7種臨床病理類型，分別是(臨床診斷/病理診斷):特發(fā)性肺纖維化(IPF) /普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)、非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)Jt源性機(jī)化性肺炎(COP)/機(jī)化性肺炎(OP)、急性間質(zhì)性肺炎(AIP)/彌漫性肺泡損傷(DAD)、呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺疾病(RB-1LD)/呼吸性細(xì)支氣管炎(RB)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(DIP)、和淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(LIP)。在一個優(yōu)選實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的其有效成分的制備原料和比例是:黃芪(28-32)重量份；當(dāng)歸(18-22)重量份；莪術(shù)(14-18)重量份；山茱萸(18-22)重量份；紫斃(18-22)重量份；黃岑(14-18)重量份；浙貝(8-12)重量份；甘草(8_12)重量份。在一個更優(yōu)選的實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的處方和比例是:黃芪30重量份；當(dāng)歸20重量份；莪術(shù)16重量份；山茱萸20重量份；紫菀20重量份；黃芩16重量份；浙貝10重量份；甘草10重量份。本發(fā)明第三方面提供本發(fā)明第一方面的藥物組合物的制備方法，其包括對所述的原料(例如黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)、山茱萸、紫菀、黃芩、浙貝、和甘草等八味藥材)用水煎煮、過濾、濃縮濾液和干燥的步驟。根據(jù)本發(fā)明第三方面所述的制備方法，優(yōu)選包括使所述的原料，例如黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)、山茱萸、紫菀、黃芩、浙貝、和甘草歷經(jīng)以下處理步驟:將所述原料例如上述八味藥材用水煎煮二次，每次I到3小時，優(yōu)選2小時，第一次8到12倍優(yōu)選10倍量的水，第二次用少于第一次的量的水，例如6到10倍量的水，優(yōu)選8倍量的水；過濾；合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32的清膏；干燥；粉碎成細(xì)粉；過篩；任選加入稀釋劑后混合均勻。本發(fā)明第四方面提供本發(fā)明第一方面的中藥組合物和根據(jù)本發(fā)明第二方面的藥物組合物在制備用于治療和/延 緩呼吸系統(tǒng)疾病尤其是肺纖維化進(jìn)展的藥物中的用途。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明第四方面的用途中，所述的肺纖維化包括但不限于特發(fā)性肺纖維化。在一個實施方案中，中根據(jù)本發(fā)明第四方面的用途中，所述呼吸系統(tǒng)疾包括但不限于彌漫性間質(zhì)性肺疾病。下面對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的描述。本文所用的術(shù)語，如未明確說明或定義，則它們具有本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的一般含義。本發(fā)明是中本發(fā)明人的長期研究與治療的基礎(chǔ)上作出的。本發(fā)明人長期致力于呼吸系統(tǒng)疾病特別是特發(fā)性肺纖維化等疾病的研究與治療，并針對IPF多見于中老年患者，起病隱匿，進(jìn)行性加重的特點，提出在該病的治療過程中以扶正為主，兼以活血止咳平喘，以改善臟腑功能，提高機(jī)體免疫力及耐受力，從而提高患者生活質(zhì)量。在總結(jié)多年臨床經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，認(rèn)為本病的主要疾病機(jī)理是氣虛、血瘀、津虧。本發(fā)明人針對該疾病的臨床特點，發(fā)揮中醫(yī)藥復(fù)方多靶點，整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，凝煉處方，創(chuàng)制本發(fā)明的可用于益氣活血的藥物組合物，即上述根據(jù)本發(fā)明第一方面的藥物組合物。本發(fā)明益氣活血的藥物組合物是在大量總結(jié)此類病癥臨床資料的基礎(chǔ)上研發(fā)的尤其可用于治療特發(fā)性肺纖維化的中藥復(fù)方。例如由黃芪、當(dāng)歸、莪術(shù)、山茱萸、紫菀、黃芩等中藥制成的本發(fā)明的藥物組合物具有益氣活血，斂肺止咳之功效，主治特發(fā)性肺纖維化。中醫(yī)辨證屬氣虛血瘀之證，因此本發(fā)明的藥物組合物可以稱之為益氣活血的藥物組合物。在本發(fā)明的優(yōu)選處方中，黃芪等為君藥，補(bǔ)益肺氣；當(dāng)歸、莪術(shù)為臣藥，活血化瘀，當(dāng)歸補(bǔ)血活血，同時有潤腸通便的作用，肺和大腸為相表里的兩藏，通大腸，以調(diào)暢肺藏氣機(jī)，莪術(shù)苦泄辛散溫通，既入血分，又入氣分，能破血散瘀，行氣止痛，并能寬胸腹之氣滯，兩藥合用在補(bǔ)血活血的基礎(chǔ)上同時具有調(diào)暢肺氣的功能；山茱萸、紫菀、黃芩、浙貝為佐藥，山茱萸酸澀收斂，性溫，在補(bǔ)益肝腎的基礎(chǔ)上又能斂肺止咳，紫菀甘潤苦泄，性溫而不熱，質(zhì)潤而不燥，長于潤肺下氣，開肺郁，化痰濁而止咳，黃芩性寒，歸肺經(jīng)，能清解肺熱，浙貝能清化熱痰散結(jié)，紫菀、黃芩、浙貝三藥同用，能緩解肺纖維化患者病久肺熱郁滯而致的咳嗽、咯痰癥狀；甘草為使藥，調(diào)和諸藥，同時性味甘平，入肺經(jīng)，具有止咳祛痰、補(bǔ)益肺氣之功。全方補(bǔ)而不燥、潤而不膩，諸藥相伍，能補(bǔ)肺氣，行瘀血，調(diào)暢肺氣，止咳平喘，緩解肺纖維化患者咳喘癥狀，增加機(jī)體耐受力。如本文使用的，術(shù)語“治療”具有其一般含義，并且在本文特別地是指對已經(jīng)罹患呼吸系統(tǒng)疾病特別是本發(fā)明所述的呼吸系統(tǒng)疾病的動物個體采用本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行處理，以期對所述呼吸系統(tǒng)疾病產(chǎn)生治療、治愈、緩解、減輕等作用，類似地，如本文使用的，術(shù)語“預(yù)防”具有其一般含義，并且在本文特別地是指對可能罹患本發(fā)明所述呼吸系統(tǒng)疾病或者對本發(fā)明所述呼吸系統(tǒng)疾病具有罹患本發(fā)明所述呼吸系統(tǒng)疾病或者對本發(fā)明所述呼吸系統(tǒng)疾病具有罹患風(fēng)險的動物個體采用本發(fā)明的藥物組合物進(jìn)行處理，以期對所述呼吸系統(tǒng)疾病產(chǎn)生防止、預(yù)防、阻止、隔斷等作用。

可采用制劑領(lǐng)域中的常規(guī)技術(shù)，通過藥品生產(chǎn)中常用的提取分離純化手段得到本發(fā)明藥物組合物的原料的有效成分，與一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，然后形成所需的劑型，來制備本發(fā)明的藥物組合物。本發(fā)明藥物組合物中可用的“藥學(xué)上可接受的賦形劑”可以是藥物制劑領(lǐng)域中任何常規(guī)的賦形劑，特定賦形劑的選擇將取決于用于治療特定患者的給藥方式或疾病類型和狀態(tài)。用于特定給藥模式的合適藥物組合物的制備方法完全在藥物領(lǐng)域技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。例如，可以作為藥學(xué)上可接受的賦形劑包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、載體、填充劑、粘合齊 、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體和潤滑劑等。必要時，還可以在藥物組合物中加入香味劑、防腐劑和甜味劑等。如本文使用的，術(shù)語“IPF (特發(fā)性肺纖維化)”具有其醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的一般含義。如本文使用的，術(shù)語“有效量”是指本發(fā)明所述活性成分的量，該量足以對本發(fā)明所述的呼吸系統(tǒng)疾病進(jìn)行有效的治療和/或預(yù)防。如本文使用的，術(shù)語“藥物組合物”具有其一般含義，并且在本文中可以指本發(fā)明的原料即原植物藥材的組合物、或者所述原料即原植物藥材的提取物組合物、或者是前述提取物進(jìn)一步加工而成的制劑例如藥物制劑。此外，本發(fā)明的“藥物組合物”還可以以保健品、功能性食品、食品、食品添加劑等形式存在或提供。可采用制藥領(lǐng)域特別是制劑領(lǐng)域中的常規(guī)技術(shù)，通過藥品生產(chǎn)中常用的提取分離純化手段得到本發(fā)明具有益氣活血作用的藥物組合物的原料的有效成分，任選地與一種或更多種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合，然后形成所需的劑型，來制備本發(fā)明的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，其為可以適用于口服給藥、胃腸外給藥或局部給藥、外用給藥的藥物制劑。本發(fā)明的藥物組合物可以制成片齊U、粉劑、顆粒劑、膠囊、口服液等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。具體地說，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，所述的藥物劑型包括但不限于:片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、注射液、注射用粉劑、透皮貼劑、軟膏劑、凝膠劑、栓劑、口服溶液、口服混懸液、注射用乳劑、口服乳劑等、緩釋片劑、控釋片劑。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。如本文使用的，術(shù)語“個體”或者“動物個體”具有其一般含義，并且在本文中可以指罹患或可能罹患本發(fā)明所述呼吸系統(tǒng)疾病的個體或動物個體，還可以指為了某種目的例如為了科學(xué)研究目的而使用的個體或動物個體。具體地說，所述的個體例如是動物個體，特別是哺乳動物個體，例如人、豬、狗、貓、牛、羊、馬、大鼠、小鼠、家兔、豚鼠、猴等。更具體地說，本發(fā)明所述的個體是人。當(dāng)本發(fā)明的藥物組合物或者藥物組合物作為藥物施用于受試個體人或動物時，它們可以以其本身給予，即不加任何的上述藥學(xué)可接受的載體，將本發(fā)明的藥物組合物或者藥物組合物以原形直接施用于患者:或者可以是以含有例如1-99% (更優(yōu)選例如10-90%)的藥物組合物(該藥物組合物可以是本發(fā)明原料藥材的提取物的形式)或者藥物組合物(該藥物組合物可以是本發(fā)明原料藥材的提取物的形式)與藥學(xué)可接受的載體組合后給予人或動物。·在本發(fā)明的藥物組合物或藥物組合物中的活性成分，其實際的劑量水平和施用的時程可以適應(yīng)性改變，以便對于特定的受試個體、組合物和施用方法而言，活性成分的量可以有效地獲得期望的治療應(yīng)答，而對受試個體無毒性。經(jīng)動物實驗和臨床研究表明，本發(fā)明的藥物組合物可以有效地治療和/或預(yù)防本發(fā)明所述呼吸系統(tǒng)疾病。尤其是，本發(fā)明的益氣活血的藥物組合物可用于各種原因?qū)е碌姆伍g質(zhì)性疾病，效果顯著，優(yōu)于目前常用臨床使用的陽性對照藥。通過以本發(fā)明的藥物組合物為干預(yù)手段對各種原因?qū)е碌姆伍g質(zhì)性疾病的治療，能明顯改善肺纖維化的癥狀，使肺纖維化患者保持在穩(wěn)定狀態(tài)；對于咳嗽、咯痰、喘息氣短癥狀均有顯著改善；圣.喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷結(jié)果顯示，患者服用本發(fā)明的藥物組合物后，在呼吸癥狀和疾病影響方面均較用藥前減輕，改善方面主要表現(xiàn)在日常起居、戶外活動的受限程度，咳嗽、咯痰、喘息對其帶來的痛苦及對日?；顒拥挠绊?，用藥治療帶來的困擾及藥物副作用等，與對照組相t匕，在呼吸癥狀和疾病影響方面均有顯著改善。


為了更清楚地說明本發(fā)明，下面將對附圖作簡單地介紹，其中:圖1是治療組和對照組在第O月、第3月、第6月的癥狀總積分比較。其中治療組給予本發(fā)明的藥物組合物，即“益氣活血、斂肺止咳”方。
具體實施例方式下面將結(jié)合附圖，以具體實施例的方式對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明的一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。下屬實施例中所用的實驗材料和方法，如無特別說明，均為常規(guī)材料和方法。實施例1、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪3000g，當(dāng)歸2000g，莪術(shù)1600g，山茱萸2000g，紫菀2000g，黃芩1600g,浙貝lOOOg，甘草lOOOg，八味藥材，加水煎煮二次，每次2小時，第一次10倍量水，第二次8倍量水，過濾，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32 (55°C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C)，粉碎成細(xì)粉，過篩得到本發(fā)明組合物，稱之為“芪術(shù)顆?！?以代號“QZKL”表示，下同)，5120g，批號=QZKL-10實施例2、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪280g，當(dāng)歸180g，莪術(shù)180g，山茱萸180g，紫菀220g，黃芩140g，浙貝80g，甘草80g，八味藥材，加水煎煮二次，每次2小時，第一次10倍量水，第二次8倍量水，過濾，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32 (55°C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C)，粉碎成細(xì)粉，過篩得到本發(fā)明藥物組合物，得芪術(shù)顆粒518g，批號:QZKL-2。實施例3、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪320g，當(dāng)歸220g，莪術(shù)180g，山茱萸220g，紫菀180g，黃芩140g，浙貝100g，甘草80g，八味藥材，加水煎煮二次，每次2小時，第一次10倍量水，第二次8倍量水，過濾，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32 (55°C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C)，粉碎成細(xì)粉，過篩 ，得芪術(shù)顆粒540g，批號:QZKL-3。實施例4、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪300g，當(dāng)歸200g，莪術(shù)160g，山茱萸200g，紫菀200g，黃芩160g，浙貝100g，甘草80g，八味藥材，加水煎煮二次，每次2小時，第一次10倍量水，第二次8倍量水，過濾，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32 (55°C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C)，粉碎成細(xì)粉，過篩，加入到80°C烘干并過80目篩的處方量乳糖中，混勻，檢測含量，合格后裝入I號膠囊即得。批號:QZKL-4。
_0] 實施例5、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪320g，當(dāng)歸220g，莪術(shù)180g,山茱萸220g，紫菀180g，黃芩140g，浙貝100g，甘草80g，八味藥材，加水煎煮三次，每次3小時，第一次12倍量水，第二、三次8倍量水，過濾，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32 (55°C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C)，粉碎成細(xì)粉，過篩，得芪術(shù)顆粒580g，批號:QZKL-5。實施例6、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪300g，當(dāng)歸200g，莪術(shù)160g，山茱萸200g，紫菀160g，黃芩160g，浙貝100g，甘草100g，八味藥材，加水煎煮3小時，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32(55 0C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C)，粉碎成細(xì)粉，過篩，得芪術(shù)顆粒410g，批號:QZKL-6。實施例7、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪280g,當(dāng)歸200g,莪術(shù)160g,山茱萸200g,紫菀160g,黃芩160g,浙貝100g，甘草80g，八味藥材，加水煎煮3小時，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32(55 0C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C)，粉碎成細(xì)粉，過篩，得芪術(shù)顆粒410g，批號:QZKL-7。實施例8、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪280g，當(dāng)歸220g，莪術(shù)140g，山茱萸180g，紫菀140g，黃芩140g，浙貝80g，甘草80g，八味藥材，加水煎煮兩次，每次2h，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32(55 °C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C)，粉碎成細(xì)粉，過篩，得芪術(shù)顆粒518g，批號:QZKL-8。
實施例9、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪300g，當(dāng)歸200g，莪術(shù)160g，山茱萸180g，紫菀140g，黃芩140g，浙貝80g，甘草80g，八味藥材，加水煎煮兩次，每次2h，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32(55 °C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C)，粉碎成細(xì)粉，過篩，得芪術(shù)顆粒502g，批號:QZKL-9。實施例10、藥物組合物的制備準(zhǔn)確稱取黃芪320g，當(dāng)歸220g，莪術(shù)160g,山茱萸180g，紫菀140g，黃芩140g，浙貝120g，甘草120g，八味藥材，加水煎煮兩次，每次2h，合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32 (55°C)的清膏，干燥(干燥溫度為60°C )，粉碎成細(xì)粉，過篩，得芪術(shù)顆粒535g，批號=QZKL-1O0質(zhì)暈控制例1、本發(fā)明藥物組合物中黃芪甲苷的含暈測定供試品溶液的制備:取QZKL-l、QZKL-2、QZKL-3、QZKL-4、QZKL-5、QZKL-6、QZKL-7、QZKL-8、QZKL-9、QZKL-10分別3g，研細(xì)，加甲醇20ml，置水浴上回流I小時，過濾，濾液蒸干。色譜條件色譜柱為KromasilC18 (150_X4.6mm, 5 μ m),流動相為乙腈-水(32:68);流速為1.0ml/min ;柱溫為35°C ;檢測波長203nm。溶液的制備精密稱取黃苗甲苷對照品10.21mg,加甲醇制成0.5105mg/ml的對照品溶液。精密稱取約3g黃芪粉末，置具塞錐形瓶中，加甲醇100ml，回流提取2h，過濾，濾渣用甲醇25ml分?jǐn)?shù)次洗滌，洗液并入濾液，回收甲醇,殘渣用50ml水飽和的正丁醇分3次轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，用氨試液(30、20、20ml)洗滌。合并氨試液層，用20ml水飽和的正丁醇洗滌氨試液層，合并正丁醇層，減壓回收至干，用甲醇溶解并定容至10ml，搖勻，用微孔濾膜過濾，得供試品溶液。精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10 μ I進(jìn)樣，測定峰面積值，以外標(biāo)法計算，即得黃芪甲苷的含量。表組合物中黃芪甲苷含量的測定結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防和/或治療呼吸系統(tǒng)疾病的中藥組合物，其包含或由以下組成: 1)28-32重量份的黃芪以及任選的選自黨參、人參、太子參、西洋參中的至少一種； 2)18-22重量份的當(dāng)歸以及任選的選自熟地黃、生地黃中的至少一種； 3)18-22重量份的山茱萸以及任選的選自何首烏、五味子、紫河車、蛤蚧中的至少一種； 4)14-18重量份的莪術(shù)以及任選的選自三棱、丹參、紅花中的至少一種； 5)14-18重量份的黃芩以及任選的虎杖、知母； 6)18-22重量份的紫菀以及任選的選自百部、款冬花中的至少一種； 7)8-12重量份的浙貝、和 8)8-12重量份的甘草。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含或由以下組成:28-32重量份的黃芪、18-22重量份的當(dāng)歸、14-18重量份的莪術(shù)、18-22重量份的山茱萸、18-22重量份的紫菀、14-18重量份的黃芩、8-12重量份的浙貝、和8-12重量份的甘草。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其包含或由以下組成:30重量份的黃芪、20重量份的當(dāng)歸、16重量份的莪術(shù)、20重量份的山茱萸、20重量份的紫菀、16重量份的黃芩、10重量份的浙貝、和10重量份的甘草。
4.一種湯藥，其通過用水煎煮根據(jù)權(quán)利要求1到3任一項的藥物組合物并過濾而得到。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的湯藥，其中在過濾后進(jìn)行濃縮。
6.一種用于預(yù)防和/或治療呼吸系統(tǒng)疾病的藥物組合物，其中制備其有效成分的原料是或包含: 1)28-32重量份的黃芪以及任選的選自、黨參、人參、太子參、西洋參中的至少一種； 2)18-22重量份的當(dāng)歸以及任選的選自熟地黃、生地黃中的至少一種； 3)18-22重量份的山茱萸以及任選的選自何首烏、五味子、紫河車、蛤蚧中的至少一種； 4)14-18重量份的莪術(shù)以及任選的選自三棱、丹參、紅花中的至少一種； 5)14-18重量份的黃芩以及任選的虎杖、知母； 6)18-22重量份的紫菀以及任選的選自百部、款冬花中的至少一種； 7)8-12重量份的浙貝、和 8)8-12重量份的甘草。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述原料是或包含:28-32重量份的黃芪、18-22重量份的當(dāng)歸、14-18重量份的莪術(shù)、18-22重量份的山茱萸、18-22重量份的紫菀、14-18重量份的黃芩、8-12重量份的浙貝、和8-12重量份的甘草。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述原料是或包含:30重量份的黃芪、20重量份的當(dāng)歸、16重量份的莪術(shù)、20重量份的山茱萸、20重量份的紫菀、16重量份的黃芩、10重量份的浙貝、和10重量份的甘草。
9.一種制備根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項所述的藥物組合物的方法，包括將所述的原料用水煎煮、過濾、濃縮濾液和 干燥的步驟。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其包括使所述的原料經(jīng)歷以下處理步驟: 將所述原料用水煎煮兩次，每次I到3小時，優(yōu)選2小時，第一次用8到12倍量的水，優(yōu)選10倍量的水，第二次用6到10倍量的水，優(yōu)選8倍量的水，其中第二次所用水的量少于第一次所用水的量； 過濾； 合并濾液濃縮至相對密度為1.30-1.32的清膏； 干燥； 粉碎成細(xì)粉；和 過篩。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的制備方法，其進(jìn)一步包括在過篩后的細(xì)粉中加入稀釋劑，并混合均勻的步驟。
12.權(quán)利要求1到3任一項所述的中藥組合物、權(quán)利要求4或5的湯藥、或權(quán)利要求6-8中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的用途，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病是肺纖維化相關(guān)疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述呼吸系統(tǒng)疾病為彌漫性間質(zhì)性肺疾病或特發(fā)性肺纖 維化。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種中藥組合物、一種藥物組合物及其制備方法、和所述中藥組合物以及藥物組合物的用途。本發(fā)明的藥物組合物的有效成分的制備原料是或包含1)28-32重量份的黃芪以及任選的選自、黨參、人參、太子參、西洋參中的至少一種；2)18-22重量份的當(dāng)歸以及任選的選自熟地黃、生地黃中的至少一種；3)18-22重量份的山茱萸以及任選的選自何首烏、五味子、紫河車、蛤蚧中的至少一種；4)14-18重量份的莪術(shù)以及任選的選自三棱、丹參、紅花中的至少一種；5)14-18重量份的黃芩以及任選的虎杖、知母；6)18-22重量份的紫菀以及任選的選自百部、款冬花中的至少一種；7)8-12重量份的浙貝和8)8-12重量份的甘草。
文檔編號A61K36/9066GK103191371SQ20131012739
公開日2013年7月10日 申請日期2013年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月12日
發(fā)明者孫增濤 申請人:天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院