稠合嘧啶類化合物，其制備方法，中間體，組合物和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其制備方法、中間體、組合物及其應(yīng)用。本發(fā)明的稠合嘧啶類化合物具有抑制PI3激酶的活性，并可用于治療因PI3激酶的異?；钚砸鸬募膊?，例如癌癥等，或者用于制備治療這些疾病的藥物。
【專利說明】稠合嘧啶類化合物，其制備方法，中間體，組合物和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明具體的涉及一種稠合嘧啶類化合物，其制備方法，中間體，組合物和應(yīng)用?！颈尘凹夹g(shù)】
[0002]磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一種胞內(nèi)磷酸酰肌醇激酶，可催化磷脂酰醇的3位羥基磷酸化。PI3K可分為I類、II類和III類激酶，而研究最廣泛的是能被細(xì)胞表面受體所激活的I類PI3K。哺乳動物細(xì)胞中I類PI3K根據(jù)結(jié)構(gòu)和受體又分為Ia和Ib兩個亞型，它們分別從酪氨酸激酶連接受體和G蛋白連接受體傳遞信號，Ia型又可以分為PI3KC1、ΡΙ3Κβ 和 ΡΙ3Κδ (Trends Biochem.Sc1.，1997，22，267-272)。Ia 型 PI3K 是由催化亞單位PllO和調(diào)節(jié)亞單位p85所組成的二聚體蛋白，具有類脂激酶和蛋白激酶的雙重活性(Nat.Rev.Cancer2002，2，489-501)。PI3K通過兩種方式激活，一種是與具有磷酸化酪氨酸殘基的生長因子受體或連接蛋白相互作用，引起二聚體構(gòu)象改變而被激活；另一種是通過 Ras 和 pllO 直接結(jié)合導(dǎo)致 PI3K 的活化(Curr.0pin.Pharmacol., 2003, 3, 426-434)。PI3K激活的結(jié)果是在質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使PIP3，PIP3與細(xì)胞內(nèi)含有PH結(jié)構(gòu)域的信號蛋白 Akt 和 PDKl (phosphoinositide-dependent kinase-1)結(jié)合,促使 PDKl 憐酸化 Akt 蛋白的Ser308導(dǎo)致Akt的活化。Akt還能通過TOK2 (如整合素連接激酶ILK)對其Thr473的磷酸化而被激活(Cancer.Res.，2003, 63，2139-2144)?；罨腁kt通過磷酸化作用激活或抑制其下游靶蛋白mTor、Bad、Caspase9、NF_kB、GSK-3、FKHR和MDM2等，進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等(Annu.Rev.Cell Dev.Biol.，2011，17,615—675)。研究表明，PI3K的過度活化與乳腺癌、肺癌、黑色素瘤和淋巴瘤等人類惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)(Leukemia, 2003, 17, 590-603)。
[0003]另外，由于哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)作為PI3K信號通路的主要效應(yīng)器，可以部分調(diào)解和磷酸化原癌基因Akt/PKB。最近研究表明，ΡΙ3Κα的抑制作用對于惡性細(xì)胞系的生長抑制有著不可或缺的影 響(Science, 1997, 276, 1848-1850)。PI3K是AKt/mTOR通路的上游分子，其異常激活可以引起一系列的反應(yīng)，包括細(xì)胞的生長、增值和轉(zhuǎn)移、上皮細(xì)胞向間葉細(xì)胞的轉(zhuǎn)變以及血管的生成。因此PI3K抑制劑可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡和逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐藥性。有證據(jù)表明同時抑制PI3K和mTOR可能對于腫瘤的生長產(chǎn)生協(xié)同的抑制作用(Cancer Res.，67，7960-7965)。因此，PI3K/mT0R的雙重抑制劑可能成為今后靶向治療腫瘤的發(fā)展方向。
[0004]現(xiàn)有技術(shù)已公開了一些作為PI3K抑制劑的化合物，例如:W02008064093，W02007044729, W02008127594, W02007127183, W02007129161, US20040266780,W02007072163, W02009147187, W02009147190, W02010120987, W02010120994,W02010091808
坐寸ο
[0005]現(xiàn)階段還沒有小分子PI3K抑制劑上市使用，本發(fā)明的目的就是在于提供一種高效，低毒的PI3K抑制劑類藥物，用于治療癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等細(xì)胞增殖類的疾病治療。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供了一種與現(xiàn)有技術(shù)完全不同的一種稠合嘧啶類化合物，其制備方法，中間體，藥物組合物和應(yīng)用。本發(fā)明的稠合嘧啶類化合物I是一種高效、低毒的PI3激酶抑制劑，可用于預(yù)防或治療癌癥，感染，炎癥及自身免疫性病變等細(xì)胞增殖類的疾病。
[0007]本發(fā)明提供了一種如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合
物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，
[0008]
【權(quán)利要求】
1.一種如式I所示的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，
2.如權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R1為烷基時，所述的烷基為Cu烷基。
3.如權(quán)利要求2所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其 特征在于:當(dāng)R1為烷基時，所述的Cu烷基為Cu烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自獨立地為鹵素時，所述的鹵素為F、Cl、Br或I ； 和/或，當(dāng)R4、R4\ R4\ R4d和R4e各自獨立地為烷基時，所述的烷基為C^6烷基； 和/或，當(dāng)R4、R4\ R4\ R4d和R4e各自獨立地為烷氧基時，所述的烷氧基為Cu烷氧基。
5.如權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R5、R5’、R6> R7和R7’各自獨立地為Ch2烷基時，所述的Cu烷基為CV6烷基。
6.如權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于^R5、R5’、R6、RlP R7’各自獨立地為Ch6烷基或C6,芳基時，所述的Cu烷基為Cy烷基，所述的C6_2(l芳基為C6_1(l芳基。
7.如權(quán)利要求6所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于^R5、R5’、R6、RlP R7’各自獨立地為Ci_4烷基或C6,芳基時，所述的Cy烷基為叔丁基或甲基；所述的C6,芳基為苯基。
8.如權(quán)利要求1、5~7任一項所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:iR5、R5’、R6、R7和R7’各自獨立地為烷基時，所述的烷基的取代基為羥基。
9.如權(quán)利要求8所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R5> R5’、R6、R7和R7’各自獨立地為烷基時，所述的烷基為(S)-α-羥乙基，(R)-α-羥乙基，羥甲基或者α-羥基異丙基。
10.如權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為Ch2烷基時，所述的CV12烷基為Cu烷基。
11.如權(quán)利要求10所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為Cu烷基時，所述的Cu烷基為Cu烷基。
12.如權(quán)利要求1、10或11任一項所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為CV12烷基時，所述的CV12烷基的取代基為C2_2(l雜環(huán)基或-NR7C (=Y) R5。
13.如權(quán)利要求12所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為CV12烷基，所述的Ch2烷基的取代基為c2_20雜環(huán)基時，所述C2_2(l雜環(huán)基被選自下列的一個或多個基團(tuán)取代:鹵素、-CN、-CF3、-NO2,氧代、R5、-C (=Y) R5、-C (=Y) OR5、-C (=Y) NR5R6、- (CR8R9) nNR5R6、- (CR8R9) n0R5、-NR5R6、-NR7C (=Y)R5、-NR7C (=Y) OR6、-NR7C (=Y) NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5, =NR7, OR5、_0C(=Y)R5、-OC (=Y)OR5、-OC (=Y) NR5R6, -OS (O)2 (OR5)、-OP (=Y) (OR5) (OR6)、-OP (OR5) (OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S (0) 2R5、-S (0) 2NR5R6、-S (0) (OR5)、-S (0) 2 (OR5)、-SC (=Y) R5、-SC (=Y) OR5、-SC (=Y) NR5R6、C^12烷基、C2_8烯基、C2_8炔基、C3_12碳環(huán)基、C2_2(l雜環(huán)基、C6_2(l芳基或CV2tl雜芳基。
14.如權(quán)利要求13所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為CV12烷基，所述的Ch2烷基的取代基為C2-2o雜環(huán)基，所述C2_2(l雜環(huán)基被CV12烷基取代時，所述的Cu烷基為Cu烷基。
15.如權(quán)利 要求14所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為CV12烷基，所述的Ch2烷基的取代基為C2-2o雜環(huán)基，所述C2_2(l雜環(huán)基被CV6烷基取代時，所述的Cu烷基為Cu烷基。
16.如權(quán)利要求13、14或15所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為Ch2烷基，所述的Ch2烷基的取代基為C2_2(l雜環(huán)基，所述C2_2(l雜環(huán)基被Cu烷基取代時，該Ch2烷基被羥基取代。
17.如權(quán)利要求16所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為CV12烷基，所述的Ch2烷基的取代基為C2-2o雜環(huán)基，所述C2_2(l雜環(huán)基被Ci_12烷基取代時，該Cu烷基被羥基取代后形成輕乙基或α-羥基異丙基。
18.如權(quán)利要求13所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于: 當(dāng)R2為Cp12烷基，所述的Ci_12烷基的取代基為C2_2(l雜環(huán)基時，所述的C2_2(l雜環(huán)基為C2_8飽和雜環(huán)基，其中雜原子為N、O或S ; 和/或， 當(dāng)R2為C2_2(l雜環(huán)基時，所述C2_2(l雜環(huán)基被C (=Y) OR5取代，其中雜原子為N、O或S。
19.如權(quán)利要求18所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于: 當(dāng)R2為Cp12烷基，所述的Ci_12烷基的取代基為C2_2(l雜環(huán)基時，所述的C2_2(l雜環(huán)基為C4_5飽和雜環(huán)基；當(dāng)R2為C2_2(l雜環(huán)基，所述C2_2(l雜環(huán)基被C (=Y) OR5取代時，所述的C2_2(l雜環(huán)基為C2_8飽和雜環(huán)基或C2_8不飽和雜環(huán)基，其中雜原子為N、O或S。
20.如權(quán)利要求19所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為CV12烷基，所述的Ch2烷基的取代基為c2_20雜環(huán)基時，所述的C2_2(l雜環(huán)基為雜原子數(shù)目為2個的C4_5飽和雜環(huán)基；所述的C2_2(l雜環(huán)基中，雜原子為一個時，取代位置在碳原子或雜原子上；雜原子為兩個以上時，取代位置在雜原子上； 當(dāng)R2為C2_2(l雜環(huán)基，所述C2_2(l雜環(huán)基被C (=Y) OR5取代時，所述的C2_2(l雜環(huán)基為C4_5部分不飽和雜環(huán)基，其中雜原子為N、O或S。
21.如權(quán)利要求20所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)R2為CV12烷基，所述的Ch2烷基的取代基為c2_20雜環(huán)基時，所述的c2_2(l雜環(huán)基為哌嗪基或哌啶基； 當(dāng)R2為c2_2(l雜環(huán)基，所述C2_2(l雜環(huán)基被C (=Y) OR5取代時，所述的C2_2(l雜環(huán)基為雜原子數(shù)目為I個、僅有一個雙鍵的c4_5飽和雜環(huán)基。
22.如權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:所述的化合物I為如下結(jié)構(gòu)IA:
23.如權(quán)利要求22所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:所述的化合物IA為如下任一結(jié)構(gòu):
24.如權(quán)利要求23所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:當(dāng)Za為Ch2烷基時，所述的Ch2烷基為取代或未取代的Cu烷基，取代基為羥基，羥基與烷基形成羥乙基或α -羥基異丙基； 和/或,當(dāng)
25.如權(quán)利要求23所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:所述的化合物IIC為如下任一結(jié)構(gòu):
26.如權(quán)利要求1、22、23~25任一項所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、

27.如權(quán)利要求1所述的稠合嘧啶類化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，其特征在于:所述的化合物I為如下任一化合物:
28.如權(quán)利要求1~27任一項所述的化合物I的制備方法，其為下述任一種方法: 方法一，將化合物I_a和R2BF3K或者R2B(ORltl)2進(jìn)行如下所示的偶聯(lián)反應(yīng)，即可；
29.—種如下所示的任一中間體化合物:






30.如權(quán)利要求29所述的中間體化合物，其特征在于:所述的中間體化合物1-c為如下任一具體化合物:
31.如權(quán)利要求1~27任一項所述的化合物1、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、其光學(xué)異構(gòu)體或其前藥，在制備激酶抑制劑，或者制備用于治療和/或預(yù)防與激酶相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
32.如權(quán)利要求31所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的激酶為ΡΙ3激酶。
33.如權(quán)利要求32所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的ΡΙ3激酶為ΡΙ3Κ的Ia類亞型。
34.如權(quán)利要求32或33所述的應(yīng)用，其特征在于:所述疾病或病癥包括:癌癥、免疫疾病、代謝/內(nèi)分泌功能障礙、心血管疾病、病毒感染、炎癥或神經(jīng)疾病，以及這些疾病或病癥的任何組合。
35.如權(quán)利要求34所述的應(yīng)用，其特征在于:所述的癌癥包括:肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭和頸癌、黑素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區(qū)癌、胃癌、肝癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、宮頸癌、陰道癌、陰戶癌、何杰金病、食道癌、小腸癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病J L童期實體瘤、淋巴細(xì)胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌、輸尿管癌、兒科惡性腫瘤、原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、脊柱軸腫瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤、急性髓細(xì)胞樣白血病，慢性髓細(xì)胞樣白血病以及這些癌癥的任何組合。
36.一種藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效劑量的權(quán)利要求1~27任一項所述的通式I化合物或其可藥用的鹽、或其藥學(xué)上可接受的溶劑合物、或其前藥，以及可藥用的載體。
【文檔編號】A61P35/00GK103467482SQ201310122260
【公開日】2013年12月25日 申請日期:2013年4月9日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月10日
【發(fā)明者】許祖盛 申請人:上海昀怡健康管理咨詢有限公司, 上海睿智化學(xué)研究有限公司