專利名稱：伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體及其制備方法，以及含有該脂質(zhì)體的注射劑及其制備方法。
背景技術：
伊立替康是喜樹堿的半合成衍生物。喜樹堿可特異性地與拓撲異構酶I結(jié)合，后者誘導可逆性單鏈斷裂，從而使DNA雙鏈結(jié)構解旋；伊立替康及其活性代謝物SN-38可與拓撲異構酶1-DNA復合物結(jié)合，從而阻止斷裂單鏈的再連接?，F(xiàn)有研究提示，伊立替康的細胞毒作用歸因于DNA合成過程中，復制酶與拓撲異構酶1-DNA-伊立替康(或SN-38)三聯(lián)復合物相互作用，從而引起DNA雙鏈斷裂。鹽酸伊立替康藥理作用明顯，臨床療效確切，在惡性腫瘤治療中應用廣泛，但是，它和其他喜樹堿類藥物一樣，同樣存在的一個問題就是，其結(jié)構中的飽和內(nèi)酯環(huán)具有PH依賴性，在生理條件下會可逆的轉(zhuǎn)變?yōu)槠漪人猁}形式，而使抗腫瘤活性減弱。鹽酸伊立替康的現(xiàn)有市售制劑為鹽酸伊立替康注射液及其凍干粉針制劑，臨床上經(jīng)靜脈給藥后，游離藥物直接處在偏堿性的生理環(huán)境下，其結(jié)構中的內(nèi)酯環(huán)易發(fā)生水解反應轉(zhuǎn)變?yōu)轸人猁}形式，從而失去活性，間接的降低了藥物的療效。而且，制劑的毒副作用較大，主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少和遲發(fā)性腹瀉。脂質(zhì)體作為近年來研究較為廣泛的一種藥物載體，其主要特點是可以保護被包封藥物，增加藥物穩(wěn)定性，改變藥 物在體內(nèi)的分布行為，攜載藥物被動或主動靶向到病變部位。脂質(zhì)體作為抗腫瘤藥物的良好載體可有效的提高藥物療效，降低毒副作用。國際申請W02005/117878公開了伊立替康脂質(zhì)體的處方和制備方法，該制劑中含有伊立替康或鹽酸伊立替康、選自氫化大豆磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、心磷脂等磷脂、膽固醇。同樣，中國專利申請CN1994279A也公開了伊立替康脂質(zhì)體的處方和制備方法，其中實施例5的使用磷脂酰膽堿作為磷脂制備了脂質(zhì)體。雖然上述專利文獻中記載的處方已經(jīng)具有較好效果，但是如果制備成適合人體使用的制劑，該脂質(zhì)體在穩(wěn)定性、粒徑等方面仍不能令人滿意。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種載藥量較高，且能同時滿足包封率高，穩(wěn)定性好、適合制備成制劑的伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體。雖然目前一些文獻(例如國際申請W02005/117878和CN1994279A)中記載了伊立替康的脂質(zhì)體組成和制備方法，其中個別方案的部分指標較好。但針對穩(wěn)定性、粒徑等方面的控制并未提供任何信息。申請人經(jīng)對脂質(zhì)體進一步研究，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)當選擇處方的輔料和用量關系符合某些條件時，特別膽固醇的用量對脂質(zhì)體粒徑和穩(wěn)定性有一定的影響，在選擇中性磷和膽固醇的基礎上控制二者之間的比例，能夠使脂質(zhì)體的粒徑變得小而均勻，并且提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。與其他處方相比，本申請脂質(zhì)體的穩(wěn)定性等指標明顯提高。另外本發(fā)明與國際申請W02005/117878和CN1994279A等技術相比，產(chǎn)品中不含堿性官能團化合物和陽離子脂質(zhì)，處方組成簡單，載藥量高，穩(wěn)定性好，本發(fā)明的脂質(zhì)體有很好的抗腫瘤效果。本發(fā)明的脂質(zhì)體含有伊立替康或鹽酸伊立替康、中性磷脂以及膽固醇，其中所述膽固醇與中性磷脂的重量比例為1:3 5，優(yōu)選比例為1:3.5 4.5，最優(yōu)選為1:4。本發(fā)明所使用的中性磷脂可選擇氫化大豆卵磷脂(HSPC)、蛋黃磷脂(EPC)、大豆磷脂(SPC)等材料，特別是當中性磷脂使用氫化大豆卵磷脂時，其效果最好。當進一步控制藥物和磷脂之間的重量配比關系為下述關系時，脂質(zhì)體的載藥量極大地提高:伊立替康或鹽酸伊立替康I份中性磷脂2 5份，優(yōu)選2.5-4份。本發(fā)明的脂質(zhì)體可根據(jù)本領域常規(guī)的脂質(zhì)體制備方法制備得到，對于本發(fā)明的脂質(zhì)體來說，優(yōu)選使用離子梯度法制備。在使用離子梯度法時，所述脂質(zhì)體內(nèi)水相與外水相之間具有緩沖劑形成的離子梯度，優(yōu)選所述脂質(zhì)體內(nèi)水相比外水相具有離子濃度高的離子梯度，這可提高貯存期間脂質(zhì)體的粒徑穩(wěn)定，更好的維持藥效，這能夠控制脂質(zhì)體平均粒徑小而均勻，可使脂質(zhì)體粒徑在貯存期的變化減小到最低程度。本發(fā)明通過在配方中加入親水性高分子的脂質(zhì)衍生物可使脂質(zhì)體粒徑在貯存期的變化減小到最低程度，同時聚乙二醇衍生物的加入可以延長脂質(zhì)體在體內(nèi)的循環(huán)時間。聚乙二醇衍生物選自聚乙二醇2000- 二硬酯酰磷脂酰乙醇胺(DSPE-PEG2_)聚乙二醇5000- 二硬脂酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇2000- 二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、聚乙二醇5000- 二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺。因此為了提高藥物的長效性，本申請優(yōu)選在脂質(zhì)體中添加親水性高分子的脂質(zhì)衍生物，在該處方比例基礎上，使用dspe-peg2_是效果最明顯的。優(yōu)選脂質(zhì)衍生物與伊立替康或鹽酸伊立替 康的重量比為0.2 0.4。脂質(zhì)體可進一步含有帶電荷磷脂，帶電荷磷脂選自二月桂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二油酸磷脂酰絲氨酸、二油酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酸、二肉豆蘧酰磷脂酸或二硬脂酰磷脂酸中的一種或多種，且?guī)щ姾闪字c中性磷脂的重量比例為1:5 1:100。本發(fā)明優(yōu)選的脂質(zhì)體含有以下重量配比的成分:
鹽酸伊立替康I份
氫化大豆卵磷脂3.4-3.8份
聚乙二醇2000-二硬釀酰磷脂酰乙醇胺0.34-0.38份 膽固醇0.8-0.95份，且膽固醇與氫化大豆卵磷脂的比例為1:4。本申請還提供了伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的制備方法，本發(fā)明的脂質(zhì)體可選擇通常的脂質(zhì)體制備方法制備得到。本領域技術人員可根據(jù)本發(fā)明提供的脂質(zhì)體的處方，選擇各種方法制備得到。對于本發(fā)明的脂質(zhì)體所選擇的處方而言，優(yōu)選的制備方法是離子梯度法。該制備方法包含下述步驟:I)通過下述A至D中任何一種方法制備空白脂質(zhì)體:A、根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇溶于無水乙醇或無水乙醇-叔丁醇混合溶劑中，與緩沖劑混合，減壓除掉乙醇后得到空白脂質(zhì)體粗品，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度；B、根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)形成脂質(zhì)膜，加入緩沖劑水化得到空白脂質(zhì)體粗品，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度；C、根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇與緩沖劑混合，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度；D、根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇溶于無水乙醇或無水乙醇-叔丁醇混合溶劑中，與緩沖劑混合，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度；2)脂質(zhì)體膜內(nèi)外水相離子梯度的產(chǎn)生:置換空白脂質(zhì)體外水相，使脂質(zhì)體內(nèi)水相與外水相產(chǎn)生離子梯度；3)含藥脂質(zhì)體制備:配制鹽酸伊立替康水溶液，加入到具有離子梯度的空白脂質(zhì)體分散液中，加熱攪拌，孵育一定時間即得。在步驟3) “含藥脂質(zhì)體制備”步驟后，還可包含以下步驟:4)游離藥物的去除及樣品的`濃縮:在鹽酸伊立替康脂質(zhì)體中加入緩沖介質(zhì)，采用切向流裝置除去未包封的藥物，同時將樣品濃縮至適當?shù)捏w積。本申請還提供了含有上述脂質(zhì)體的脂質(zhì)體注射劑。在將脂質(zhì)體制備成適合使用的注射劑時，添加穩(wěn)定劑是有益的。本發(fā)明所使用的穩(wěn)定劑也可選擇通常使用的穩(wěn)定劑，例如維生素E、乙二胺四乙酸等，這些穩(wěn)定劑都對制劑的穩(wěn)定性有所幫助。對于上述處方而言，通過對穩(wěn)定劑的研究發(fā)現(xiàn)乙二胺四乙酸或其鹽相對于其他穩(wěn)定劑效果最好，對于提高脂質(zhì)體的穩(wěn)定性最有好處，因此可選用乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鹽中的一種或多種，且穩(wěn)定劑的加入比例為0% 0.5w/v%且下限不為0%。本發(fā)明的組合物中優(yōu)選含有抗氧劑，所述抗氧劑可選自水溶性抗氧劑或油溶性抗氧劑，所述油溶性抗氧劑選自α-生育酚、α-生育酸琥珀酸酯、α-醋酸生育酚或其混合物，所述水溶性抗氧劑選自抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸或其混合物，抗氧劑的加入比例為0% 0.5w/v%且下限不為0%。注射劑可以是注射液或凍干粉針形式。制劑中可含有滲透壓調(diào)節(jié)劑，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、氯化鈉、甘油、組氨酸及其鹽酸化物、甘氨酸及其鹽酸化物、賴氨酸、絲氨酸、谷氨酸、精氨酸或纈氨酸中的一種或多種，且滲透壓調(diào)節(jié)劑的加入比例為0% 5w/v%且下限不為0%。對于凍干粉形式的制劑來說，注射劑進一步含有凍干保護劑，進行冷凍干燥后制得脂質(zhì)體凍干粉針。凍干保護劑選自葡萄糖、蔗糖、海藻糖、甘露醇、右旋糖酐或乳糖中的一種或多種。本發(fā)明優(yōu)選的注射劑脂質(zhì)體含有以下重量配比的成分:鹽酸伊立替康I份
氫化大豆卵磷脂3.4-3.8份
聚乙二醇2000-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺0.34-0.38份 膽固醇0.8-0.95份
乙二胺四乙酸二鈉0.05-0.09份，且膽固醇與氫化大豆卵磷脂的比例為1:4。上述注射劑的制備方法包含下述步驟:I)通過下述A至D中任何一種方法制備空白脂質(zhì)體:A、根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇溶于無水乙醇或無水乙醇-叔丁醇混合溶劑中，與緩沖劑混合，減壓除掉乙醇后得到空白脂質(zhì)體粗品，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度；B、根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)形成脂質(zhì)膜，加入緩沖劑水化得到空白脂質(zhì)體粗品，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度；C、根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇與緩沖劑混合，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度；D、根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇溶于無水乙醇或無水乙醇-叔丁醇混合溶劑中，與緩沖劑混合，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度；2)脂質(zhì)體膜內(nèi)外水相離子梯度的產(chǎn)生:置換空白脂質(zhì)體外水相，使脂質(zhì)體內(nèi)水相與外水相產(chǎn)生離子梯度；3)含藥脂質(zhì)體制備:配制鹽酸伊立替康水溶液，加入到具有離子梯度的空白脂質(zhì)體分散液中，加熱攪拌，孵育一定時間即得。在步驟3) “含藥脂質(zhì)體制備”步驟后，還可包含以下步驟:4)游離藥物的去除及樣品的濃縮:在鹽酸伊立替康脂質(zhì)體中加入緩沖介質(zhì)，采用切向流裝置除去未包封的藥物，同時將樣品濃縮至適當?shù)捏w積。在得到脂質(zhì)體后，還可通過調(diào)整脂質(zhì)體藥物濃度，定容，過濾除菌，灌封于小瓶中，得脂質(zhì)體注射液；或者向脂質(zhì)體藥物樣品中加入凍干保護劑，調(diào)整藥物濃度，定容，過濾除菌，灌封于瓶中，冷凍干燥，得凍干粉針。本發(fā)明的有益效果:將鹽酸伊立替康制成脂質(zhì)體制劑，克服現(xiàn)有產(chǎn)品和技術的不足，將藥物包裹于脂質(zhì)體內(nèi)水相中，提高藥物穩(wěn)定性，使藥物在體內(nèi)以內(nèi)酯環(huán)的狀態(tài)存在，能夠長時間維持活性代謝物SN-38在血漿中的濃度，以達到增加制劑療效，降低藥物的毒副作用。本發(fā)明的伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體制劑通過控制特定的藥物、磷脂和膽固醇的比例關系，可達到解決脂質(zhì)體載藥量低的問題，藥脂比(w/w)可達0.25以上，同時藥物包封率可達90%以上，優(yōu)選的處方可達95%以上；本發(fā)明通過進一步選擇膽固醇和磷脂的用量關系，制備的脂質(zhì)體粒徑較小，提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性。本發(fā)明還通過對穩(wěn)定劑的篩選，優(yōu)選出加入一定比例的乙二胺四乙酸鹽明顯提高了脂質(zhì)體的穩(wěn)定性；脂質(zhì)體的粒徑在10nm-220nm之間，分布均勻； 性質(zhì)穩(wěn)定，伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑影響因素實驗結(jié)果表明，40°C度條件下放置10天，粒徑和包封率均無顯著變化，各項指標符合要求；伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑與市售制劑相比，抑瘤率顯著提高，毒性顯著降低。


圖1顯示本發(fā)明伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑的粒徑分布。圖2顯示本發(fā)明伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑的形態(tài)圖。圖3顯示本發(fā)明伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射劑的體內(nèi)抗腫瘤藥效試驗的結(jié)果。
具體實施例方式下面實施例用于進一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不僅限于此實施例。實施例1處方
權利要求
1.一種伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體，其特征在于所述脂質(zhì)體含有伊立替康或鹽酸伊立替康、中性磷脂以及膽固醇，其中所述膽固醇與中性磷脂的重量比例為1:3 5，所述中性磷脂是氫化大豆卵磷脂，且所述中性磷脂和伊立替康或鹽酸伊立替康符合以下重量配比: 伊立替康或鹽酸伊立替康I份 中性磷脂2 5份，優(yōu)選2.5-4份。
2.根據(jù)權利要求1所述的脂質(zhì)體，其特征在于所述膽固醇與中性磷脂的比例為1:3.5 4.5，最優(yōu)選為1:4。
3.根據(jù)前述任意一項權利要求所述的脂質(zhì)體，其特征在于在所述脂質(zhì)體通過離子梯度法制備得到。
4.根據(jù)權利要求3所述的脂質(zhì)體，其特征在于在所述脂質(zhì)體內(nèi)水相與外水相之間具有緩沖劑形成的離子梯度，優(yōu)選所述脂質(zhì)體內(nèi)水相比外水相具有離子濃度高的離子梯度。
5.根據(jù)前述任意一項權利要求所述的脂質(zhì)體，其特征在于所述脂質(zhì)體還含有親水性高分子的脂質(zhì)衍生物，優(yōu)選是DSPE-PEG2qqq。
6.根據(jù)權利要求5所述的脂質(zhì)體，其特征在于所述親水性高分子的脂質(zhì)衍生物與伊立替康或鹽酸伊立替康的重量比為0.2 0.4。
7.根據(jù)前述任意一項權利要求所述的脂質(zhì)體，其特征在于所述脂質(zhì)體進一步含有帶電荷磷脂，所述帶電荷磷脂選自二月桂酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二硬脂酰磷脂酰甘油、二肉豆蘧酰磷脂酰甘油、二油酸磷脂酰絲氨酸、二油酰磷脂酰甘油、二月桂酰磷脂酸、二肉豆蘧酰磷脂酸或二硬脂酰磷脂酸中的一種或多種，且?guī)щ姾闪字c中性磷脂的重量比例為1:5 1:100。
8.根據(jù)權利要求1所述的脂質(zhì)體，其特征在于所述脂質(zhì)體含有以下重量配比的成分: 鹽酸伊立替康I份 氫化大豆卵磷脂3.4-3.8份 聚乙二醇2000-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺0.34-0.38份 膽固醇0.8-0.95份， 且膽固醇與氫化大豆卵磷脂的比例為1:4。
9.權利要求1-8任意一項所述脂質(zhì)體的制備方法，其特征在于該制備方法包含下述步驟: I)通過下述A至D中任何一種方法制備空白脂質(zhì)體: A.根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇溶于無水乙醇或無水乙醇-叔丁醇混合溶劑中，與緩沖劑混合，減壓除掉乙醇后得到空白脂質(zhì)體粗品，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度； B.根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇溶于氯仿或氯仿-甲醇混合溶劑，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)形成脂質(zhì)膜，加入緩沖劑水化得到空白脂質(zhì)體粗品，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度； C.根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇與緩沖劑混合，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度；D.根據(jù)配方選用中性磷脂、膽固醇溶于無水乙醇或無水乙醇-叔丁醇混合溶劑中，與緩沖劑混合，之后采用高壓均質(zhì)機或/和擠壓設備制備空白脂質(zhì)體至所需的粒度； 2)脂質(zhì)體膜內(nèi)外水相離子梯度的產(chǎn)生:置換空白脂質(zhì)體外水相，使脂質(zhì)體內(nèi)水相與外水相廣生尚子梯度； 3)含藥脂質(zhì)體制備:配制鹽酸伊立替康水溶液，加入到具有離子梯度的空白脂質(zhì)體分散液中，加熱攪拌，孵育，即得。
10.根據(jù)權利要求9所述的制備方法，其特征在于在3)含藥脂質(zhì)體制備步驟后，還包含以下步驟: 4)游離藥物的去除及樣品的濃縮:在鹽酸伊立替康脂質(zhì)體中加入緩沖介質(zhì)，采用切向流裝置除去未包封的藥物，同時將樣 品濃縮至適當?shù)捏w積。
11.根據(jù)權利要求9-10任意一項所述的制備方法，其特征在于所述緩沖劑選自含有Na+、K+、Fe2+、Ca2+、Ba2+、Mn2+、Mg2+、Li+、NH4+ 或 H.離子鹽的一種或多種。
12.含有權利要求1-8任意一項所述伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體的脂質(zhì)體注射劑。
13.根據(jù)權利要求12所述的脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述注射劑含有穩(wěn)定劑，所述穩(wěn)定劑選自乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸二鈣鹽中的一種或多種，穩(wěn)定劑的加入比例為0% 0.5w/v%且下限不為0%，優(yōu)選是乙二胺四乙酸二鈉。
14.根據(jù)權利要求12所述的脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述注射劑是注射液或凍干粉針。
15.根據(jù)權利要求12所述的脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述注射劑含有滲透壓調(diào)節(jié)齊U，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑選自葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、氯化鈉、甘油、組氨酸及其鹽酸化物、甘氨酸及其鹽酸化物、賴氨酸、絲氨酸、谷氨酸、精氨酸或纈氨酸中的一種或多種，滲透壓調(diào)節(jié)劑的加入比例為0% 5w/v%且下限不為0%。
16.根據(jù)權利要求12所述的脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述注射劑進一步含有抗氧齊IJ，所述抗氧劑選自水溶性抗氧劑或油溶性抗氧劑，所述油溶性抗氧劑選自α -生育酚、α -生育酸琥珀酸酯、α -醋酸生育酚或其混合物，所述水溶性抗氧劑選自抗壞血酸、亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、L-半胱氨酸或其混合物，抗氧劑的加入比例為0% 0.5w/v%且下限不為0%。
17.根據(jù)權利要求14所述的脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述注射劑是凍干粉針，其中含有凍干保護劑，是通過冷凍干燥制得的脂質(zhì)體凍干粉針。
18.根據(jù)權利要求12所述的脂質(zhì)體注射劑，其特征在于所述注射劑脂質(zhì)體含有以下重量配比的成分:: 鹽酸伊立替康I份氫化大豆卵磷脂3.4-3.8份 聚乙二醇2000-二硬酯酰磷脂酰乙醇胺0.34-0.38份膽固醇0.8-0.95份乙二胺四乙酸二鈉0.05-0.09份， 且膽固醇與氫化大豆卵磷脂的比例為1:4。
19.權利要求12-18任意一項所述脂質(zhì)體注射劑的制備工藝，其特征在于所述工藝包括權利要求9-10任意一項的制備方法。
20.根據(jù)權利要求19的制備工藝，其特征在于所述工藝還包括: 定容、除菌、分裝:調(diào)整脂質(zhì)體藥物濃度，定容，過濾除菌，灌封于小瓶中，得脂質(zhì)體注射液；或者 向脂質(zhì)體藥物樣品中加入凍干保護劑，調(diào)整藥物濃度，定容，過濾除菌，灌封于瓶中，冷凍干燥，得凍干粉 針。
全文摘要
一種伊立替康或鹽酸伊立替康脂質(zhì)體及其制備方法。脂質(zhì)體含有伊立替康或鹽酸伊立替康、中性磷脂以及膽固醇，膽固醇與中性磷脂的重量比例為1:3—5，其通過離子梯度法制備得到。
文檔編號A61K31/4745GK103120645SQ20131002854
公開日2013年5月29日 申請日期2009年12月3日 優(yōu)先權日2009年12月3日
發(fā)明者仝新勇, 雷國鋒, 余成霞, 陳亮 申請人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司, 上海恒瑞醫(yī)藥有限公司