專利名稱：聚(γ-氨基-ε-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及聚合物/介孔二氧化硅雜化材料領域，尤其涉及一種聚(Y-氨基-e-己內酯)/空心介孔二氧化娃雜化材料。
背景技術：
近些年來，介孔二氧化硅(MSNs)因其高比表面積、高孔容和良好的生物相容性等特點，在藥物載體領域得到蓬勃發(fā)展，相比于有機載體(如聚合物基納米顆粒以及脂質體等)而言，MSNs的化學穩(wěn)定性較高，負載在介孔中的藥物由于介孔壁的保護作用可免受體內化學物質的破壞。然而，空心介孔二氧化硅表面呈化學惰性，另外孔道的開放結構使其在藥物載體領域的應用受到了限制。因此，對二氧化硅的表面改性成為了研究熱點，其中聚合物修飾的介孔二氧化硅雜化材料不僅保留了介孔二氧化硅結構優(yōu)勢，同時結合了聚合物的化學多樣性和長鏈結構等特點。一般來說，對介孔二氧化硅表面進行聚合物改性主要有三種方法:物理吸附、聚合物接枝(graft to)和表面引發(fā)聚合(graft from)。其中物理吸附法制備方法簡單,但是得到的雜化材料由于兩者之間沒有化學鍵作用，聚合物易脫落。graft to和graft from的制備方法相對復雜，但介孔二氧化硅和聚合物之間具有共價鍵作用，穩(wěn)定性較高，因此使用較為廣泛。兩者的區(qū)別在于:graft to是利用已有聚合物的活性基團連接到介孔二氧化硅表面；graft from則利用介孔二氧化娃表面修飾的引發(fā)點直接引發(fā)單體聚合。在眾多聚合物/介孔二氧化硅雜化材料中，陽離子聚合物的引入可以改變介孔二氧化硅表面電荷性質，拓展其在藥物載體領域的應用。如Chen等利用陽離子樹枝狀大分子PAMAM上的氨基和異氰酸酯修飾的介孔二氧化硅反應，對介孔二氧化硅表面進行共價修飾，由于表面存在PAMAM,該雜化材料能用作基因載體(Chen A M, Zhang M, Wei D, Stueber D,Taratula 0，Minko T, He H.Small.2009, 5, (23): 2673-2677.)。Meng 等人利用磷酸修飾的MSNs和PEI進行靜電吸附，成功將PEI修飾到MSNs上(Meng H，Liong M1Xia T，Li Z，JiZ, Zink J I, Nel A E.Acs Nan0.2010, 4, (8):4539-4550.)。但是這些修飾的聚合物一般都不可降解，因此，作為藥物載體應用于體內時存在潛在的風險。聚己內酯(PCL)具有良好的生物相容性、藥物透過性和生物降解性，是已經通過美國FDA認證的脂肪族聚酯材料，其中陽離子聚己內酯因其在基因以及帶有負電荷藥物的載體中具有潛在應用前景而受到廣泛的研究，例如利用Riva等人利用a -氯-e己內酯和疊氮化鈉的反應得到攜帶疊氮側基的功能化己內酯，最后在聚己內酯上引A 叔胺(Riva R, Schmeits S, Stoffelbach F，Jerome C, Jerome R, Lecomte P.Chem.Commun.2005, (42):5334—5336)。因此，本發(fā)明在介孔二氧化硅表面修飾陽離子聚己內酯，不僅可以賦予介孔二氧化硅正電荷性質，同時規(guī)避了因聚合物不可降解而帶來的潛在風險
發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于針對上述現有技術存在的不足，提供一種聚(Y-氨基-e_己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料。本發(fā)明采用硅烷偶聯劑直接引發(fā)4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯單體聚合，得到不同聚合度的大分子聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)，利用引發(fā)劑自帶的甲氧基硅烷和空心介孔二氧化硅的硅羥基反應，通過graft to方法將聚合物共價接枝上去，酸解去除保護基團(甲酸芐基)后得到本發(fā)明的聚(Y -氨基-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料；實現了在空心介孔二氧化硅表面修飾陽離子聚己內酯，不僅賦予介孔二氧化硅正電荷性質，同時也規(guī)避了因傳統的聚合物/介孔二氧化硅雜化材料中聚合物不可降解而帶來的潛在風險。本發(fā)明的目的是通過以下技術方案來實現的:本發(fā)明涉及一種聚U -氨基-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，所述聚(Y -氨基-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料是通過如下步驟制備而得的:A、以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，正硅酸乙酯(TEOS)為硅源，乙醇、去離子水為溶劑，質量百分比濃度為25 28%氨水為催化劑，室溫下反應，將反應產物干燥后煅燒脫出所述模板劑，得空心介孔二氧化硅；所述十六烷基三甲基溴化銨、正硅酸乙酯、乙醇、去離子水、氨水的質量比為(0.2 0.3): (I 1.5):24.75:66.23: (0.9 1.8);B、氬氣保護下，以異辛酸亞錫為催化劑，以氨基硅烷偶聯劑引發(fā)4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯在115 125°C發(fā)生開環(huán)聚合反應，得偶聯劑修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯);所述4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯與氨基硅烷偶聯劑的摩爾比為(3 10):1 ;所述異辛酸亞錫與4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯的摩爾比為(0.003 0.01):1 ;
C、所述空心介孔二氧化硅與所述偶聯劑修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)室溫下發(fā)生接枝反應，得聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料；每克所述空心介孔二氧化硅對應的偶聯劑修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)為2 5mmol ；D、在冰水浴條件下，所述聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料與含氫溴酸的醋酸溶液發(fā)生酸解反應去除甲酸芐基，得所述聚(Y -氨基-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料；所述含氫溴酸的醋酸溶液中氫溴酸占溶液總重的質量百分比濃度為30 35% ;所述聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料與含氫溴酸的醋酸溶液的質量比為1: (10 20)。優(yōu)選地，步驟A中，所述室溫下反應具體為:將所述正硅酸乙酯、十六烷基三甲基溴化銨、乙醇和去離子水混合，磁力攪拌10 15分鐘后滴加所述氨水，在室溫下繼續(xù)攪拌反應2 4h。優(yōu)選地，步驟A中，所述干燥溫度為55 65°C。優(yōu)選地，步驟A中，所述煅燒具體為:在180 220°C煅燒5 7h，升溫至580 620°C煅燒5 7h。優(yōu)選地，步驟B中，所述氨基硅烷偶聯劑為3-氨丙基三甲氧基硅烷。優(yōu)選地，步驟B中，所述開環(huán)聚合反應具體為:將所述4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯升溫至115 125°C熔融后，在氬氣保護下加入所述異辛酸亞錫和3-氨丙基三甲氧基娃燒，保溫反應12 24h。優(yōu)選地，步驟C中，所述接枝反應具體為:所述偶聯劑修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)用無水二氯甲烷溶解，加入所述空心介孔二氧化硅分散，室溫下攪拌反應12 24h。優(yōu)選地，步驟D中，所述酸解反應具體為:將所述聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料用二氯甲烷超聲分散，滴加所述含氫溴酸的醋酸溶液，冰水浴下攪拌反應0.4 0.6h。與現有技 術相比，本發(fā)明采用graft to方法制備聚(Y _氨基_ e _己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，具有如下有益效果:(1)本發(fā)明中活性基團三甲氧基硅烷為引發(fā)劑本身自帶，在聚合物合成之時就已引入，省略了聚合物二次修飾的步驟。(2)本發(fā)明的共價接枝過程，通過簡單的室溫攪拌，無須高溫回流，減少能量消耗。(3)本發(fā)明中修飾的聚合物聚(Y-氨基-e -己內酯)具有良好的生物降解性，可避免因聚合物不可降解而帶來的潛在風險。(4)本發(fā)明得到的雜化材料改變了介孔二氧化硅表面的電荷性質，使得可以在陰離子藥物的負載中得到應用。


通過閱讀參照以下附圖對非限制性實施例所作的詳細描述，本發(fā)明的其它特征、目的和優(yōu)點將會變得更明顯:圖1為實施例1的空心介孔二氧化硅(SEM)形貌圖；圖2為實施例1的PCABCL/HMSNs的掃描電鏡(SEM)形貌圖；圖3為實施例1的PACL/HMSNs的掃描電鏡(SEM)形貌圖；圖4為HMSNs以及實施例1、2、3制備的不同聚合度的PACL/HMSNs雜化材料的電位與PH的變化關系圖。
具體實施例方式下面結合附圖和具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明。以下實施例將有助于本領域的技術人員進一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應當指出的是，對本領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明構思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。實施例11.1空心介孔二氧化硅(HMSNs)的制備將1.25mL正硅酸乙酯(TEOS)、0.2g十六烷基三甲基溴化銨、25mL乙醇和66.23mL雙蒸水(或去離子水)混合，劇烈攪拌15分鐘，使混合液分散良好，滴加1.25mL氨水(質量百分比濃度為25 28%)，在室溫下繼續(xù)攪拌反應3h，離心分離沉淀物，用去離子水洗滌3次，60°C干燥后放入馬弗爐中，在200°C和600°C分別煅燒6h，得到產物即為空心介孔二氧化硅；對應的(SEM)形貌圖如圖1所示；由圖1可知:所得產物具有均一、光滑的球形結構，且直徑在500nm左右。在上述步驟中，各物質的質量比可以為:所述十六烷基三甲基溴化銨、正硅酸乙酯、乙醇、去離子水、氨水的質量比為(0.2 0.3): (I 1.5):24.75:66.23:(0.9 ~ 1.8)。
在上述步驟中，該階梯式煅燒可以為在180 220°C煅燒5 7h，升溫至580 620°C煅燒5 7h ;階梯煅燒使得制得的空心介孔二氧化硅在高溫煅燒后仍保持高的穩(wěn)定性。1.2三甲氧基修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e-己內酯)(縮寫為APS-PCABCL)的制備及表征本實施例中，APS-PCABCL聚合度為3 ;具體制備如下:在氬氣保護下將稱取1.02gCABCL (4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)單體，迅速加入到含有磁力攪拌子且預先抽真空-烤管三次的聚合管內；將聚合管放入120°C的油浴中，熔融攪拌至透明澄清后抽真空30min，然后在氬氣保護下加入催化量的異辛酸亞錫(CABCL單體物質量的千分之三至千分之十中的任意值)和230y L引發(fā)劑3-氨丙基三甲氧基硅烷，氬氣保護下封管；將聚合管放入到120°C (可為115 125°C任意值)的油浴中反應12 24h后自然冷卻，用適量無水二氯甲烷溶解；將溶液用無水乙醚沉降以除去未開環(huán)的單體和未反應的引發(fā)劑，倒去上層液后真空干燥至恒重。得到三甲氧基修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)。1H 麗 R (CDCL3): S =3.55-3.85 ( CH3-O-S1-，-CH2-CH (NH)-CH2-)，0.65(-S1-CH2-CH2), 3.17 (S1-CH2-CH2-CH2-NH-), 2.1-2.4 (-(0) C-CH2-CH2-), 5.1 (-CH2-Ph),1.55-1.87 (-S1-CH2-CH2-CH2-NH-, -(0) C-CH2-CH2-CH(NH)-, (NH) CH-CH2-CH2-O-), 4.1-4.4(-CH2-CH2-O-),6.2 (-C6H5)o1.3聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅(縮寫PCABCL/HMSNs)的制備2.5g空心介孔二氧化硅 于100°C下真空干燥后，加入干燥的二氯甲烷超聲分散，將APS-PCABCL (5mmol)溶于5mL無水二氯甲烷，繼而滴加至HMSNs的分散液，封口室溫下攪拌反應12 24h，得到的分散液在10000r/min下離心，用二氯甲烷洗滌3次去除未接枝的聚合物，真空干燥得到雜化材料HMSNs-PCABCL ;其表面形貌如圖2所示。由圖2可知:所得產物對比圖1有一層明顯的聚合物層，說明聚合物很好的接枝到空心介孔二氧化硅的表面。所述聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)和空心介孔二氧化硅的比例控制在每克空心介孔二氧化娃混合2 5mmol聚合物,此時接枝效果最佳。1.4聚(Y -氨基-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅(縮寫PACL/HMSNs)的制備稱0.15g HMSNs-PCABCL放入25mL的反應茄瓶中，用5 IOmL 二氯甲烷超聲分散，放入冰水浴后，滴加33wt% (指的是氫溴酸占溶液總重的質量百分比含量，可以為30 35wt%中任意值)的HBr/HAc溶液1.5mL (可以為1.5 3ml中任意值，本實施例中優(yōu)選
1.5ml),攪拌反應30min后10000r/min離心,用二氯甲燒洗漆6次去除殘余的反應物和水解的產物，用水洗滌3次，真空干燥得產物PACL/HMSNs ;其表面形貌如圖3所示，由圖3可知:因保護基團的去除所得產物對比圖2聚合物層變少，但是對比圖1還是保留了相當一部分聚合物層。1.5材料的結構表征采用氮氣吸附-脫附分析儀(Micromeritics ASAP2020)對上述1.1,1.3、1.4步驟制備的材料進行比表面積和孔容的表征，結果如表I所示。表I004權利要求
1.一種聚(Y-氨基-S-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，其特征在于，所述聚(Y -氨基-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料是通過如下步驟制備而得的: A、以十六烷基三甲基溴化銨為模板劑，正硅酸乙酯為硅源，乙醇、去離子水為溶劑，25 28wt%氨水為催化劑，室溫下反應，將反應產物干燥后煅燒脫出所述模板劑，得空心介孔二氧化硅；所述十六烷基三甲基溴化銨、正硅酸乙酯、乙醇、去離子水、氨水的質量比為(0.2 0.3): (I 1.5):24.75:66.23: (0.9 1.8); B、氬氣保護下，以異辛酸亞錫為催化劑，以氨基硅烷偶聯劑引發(fā)4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯在115 125°C發(fā)生開環(huán)聚合反應，得偶聯劑修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯);所述4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯與氨基硅烷偶聯劑的摩爾比為(3 10):1 ;所述異辛酸亞錫與4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯的摩爾比為(0.003 0.01):1 ; C、所述空心介孔二氧化硅與所述偶聯劑修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e-己內酯)室溫下發(fā)生接枝反應，得聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料；每克所述空心介孔二氧化硅對應的偶聯劑修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)為2 5mmol ； D、在冰水浴條件下，所述聚(4-氨基甲酸芐基酯-e-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料與含30 35wt%氫溴酸的醋酸溶液發(fā)生酸解反應去除甲酸芐基，得所述聚(Y-氨基-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料；所述聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料與含氫溴酸的醋酸溶液的質量比為1: (10 20)。
2.根據權利要求1所述的聚(Y-氨基-e-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，其特征在于，步驟A中，所述室溫下反應具體為:將所述正硅酸乙酯、十六烷基三甲基溴化銨、乙醇和去離子水混合，磁力攪拌10 15分鐘后滴加所述氨水，在室溫下繼續(xù)攪拌反應2 4h0
3.根據權利要求1所述的聚(Y-氨基-e-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，其特征在于，步驟A中，所述干燥溫度為55 65°C。
4.根據權利要求1所述的聚(Y-氨基-e-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，其特征在于，步驟A中，所述煅燒具體為:在180 220°C煅燒5 7h，升溫至580 620°C煅燒5 7h。
5.根據權利要求1所述的聚(Y-氨基-e-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，其特征在于，步驟B中，所述氨基硅烷偶聯劑為3-氨丙基三甲氧基硅烷。
6.根據權利要求1所述的聚(Y-氨基-e-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，其特征在于，步驟B中，所述開環(huán)聚合反應具體為:將所述4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯升溫至115 125°C熔融后，在氬氣保護下加入所述異辛酸亞錫和3-氨丙基三甲氧基硅烷，保溫反應12 24h。
7.根據權利要求1所述的聚(Y-氨基-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，其特征在于，步驟C中，所述接枝反應具體為:所述偶聯劑修飾的聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)用無水二氯甲烷溶解，加入所述空心介孔二氧化硅分散，室溫下攪拌反應12 24h。
8.根據權利要求1所述的聚(Y-氨基-e-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料，其特征在于，步驟D中，所述酸解反應具體為:將所述聚(4-氨基甲酸芐基酯-e -己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料用二氯甲烷超聲分散，滴加所述含氫溴酸的醋酸溶液，冰水浴下攪拌反應0.4 0.6h 。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種聚(γ-氨基-ε-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料。所述雜化材料是通過以下步驟制備而得的以氨基硅烷偶聯劑引發(fā)4-氨基甲酸芐基酯-ε-己內酯開環(huán)聚合，得到偶聯劑修飾的聚合物，然后通過共價鍵將聚合物接枝到空心接介孔二氧化硅表面，酸解去除甲酸芐基后得到目標產物聚(γ-氨基-ε-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料。Zeta電位測定表明本發(fā)明的雜化材料相比空白的介孔二氧化硅，等電點得到提高，并且，其中的聚合物和介孔二氧化硅組分都具有良好的生物相容性；因此，本發(fā)明的聚(γ-氨基-ε-己內酯)/空心介孔二氧化硅雜化材料可作為負電荷藥物的載體系統。
文檔編號A61K47/04GK103110953SQ201310020608
公開日2013年5月22日 申請日期2013年1月21日 優(yōu)先權日2013年1月21日
發(fā)明者張琰, 王召君, 郎美東 申請人:華東理工大學