2-丙基-4-氯喹唑啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及2-丙基-4-氯喹唑啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用，提供一種通式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物，通式(I)如說(shuō)明書(shū)定義。本發(fā)明的化合物具有良好的抗腫瘤活性，有望被開(kāi)發(fā)成為治療腫瘤的靶向藥物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】2-丙基-4-氯喹唑啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種具有抗腫瘤活性的新的特定化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物，具體涉及一種2-丙基-4-氯喹唑啉衍生物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤是一種嚴(yán)重危害人體健康的常見(jiàn)病和多發(fā)病。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的研究表明，2005年全世界5800萬(wàn)死亡人數(shù)中，760萬(wàn)人死于惡性腫瘤。約占死亡人數(shù)16%。預(yù)計(jì)全世界惡性腫瘤死亡人數(shù)還將繼續(xù)增加。20世紀(jì)70年代以來(lái)，我國(guó)癌癥發(fā)病及死亡率一直呈上升趨勢(shì)，至90年代,癌癥死亡率已上升至29.42%,癌癥已占死因的首位。
[0003]由于雜環(huán)化合物具有廣泛的生物活性，加之其低毒、高效、對(duì)環(huán)境友好、結(jié)構(gòu)變化多樣等特點(diǎn)，已成為當(dāng)今新藥研究的主流。喹唑啉類(lèi)化合物是含氮雜環(huán)中非常重要的一類(lèi)化合物，也理所當(dāng)然成為人們進(jìn)行醫(yī)藥創(chuàng)制的雜環(huán)結(jié)構(gòu)之一。喹唑啉又稱(chēng)苯并嘧啶，眾多喹唑啉的衍生物則具有多種顯著的生物活性。除了降血糖活性、抗抑郁、抗炎、抗菌和抗病毒活性外，抗腫瘤活性也是喹唑啉類(lèi)化合物最重要的活性之一。在腫瘤頑疾嚴(yán)重危害人類(lèi)生命健康的今天，能有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并且具有較小細(xì)胞毒性的新藥是抗腫瘤藥物發(fā)展的方向，因此喹唑啉類(lèi)化合物及其抗腫瘤活性的研究也逐漸引起了人們的重視。由于喹唑啉化合物的重要生物活性的特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用在醫(yī)療、染料等行業(yè)中，關(guān)于它們一些性質(zhì)和合成的研究已經(jīng)倍受醫(yī)學(xué)和合成有機(jī)化學(xué)家們的關(guān)注。傳統(tǒng)的合成方法在操作過(guò)程中或是應(yīng)用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿等高腐蝕性物質(zhì)、或是產(chǎn)生大量有毒有害的物質(zhì)，對(duì)環(huán)境、對(duì)人體造成一定的傷害。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一類(lèi)具有良好的抗腫瘤活性的2-丙基-4-氯喹唑啉化合物，并提供一種該類(lèi)化合物的符合綠色化學(xué)和原子經(jīng)濟(jì)性理論的制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
[0005]在本發(fā)明的一方面，提供一種具有下述式(I)所示結(jié)構(gòu)的化合物，以下稱(chēng)為式(I)化合物:
【權(quán)利要求】
1.一種2-丙基-4-氯喹唑啉類(lèi)化合物，其特征在于，具有如下述通式:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述鹵素為氟、氯、或溴。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，取代基R1~R4中至少一個(gè)不為H。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，所述化合物為: 2-丙基-4-氯-6，8- 二甲基喹唑啉； 2-丙基-4-氯-5，6，7-三甲基喹唑啉； 2-丙基-4，7- 二氯喹唑啉； 2-丙基-4氯-7 -溴喹唑啉； 2-丙基-4-氯-7 -三氟甲基喹唑啉； 2-丙基-4-氯-5 -羥基喹唑啉； 2-丙基-4-氯-6 -硝基喹唑啉； 2-丙基-4-氯-5硝基喹唑啉； 2-丙基-4-氯-7 -氰基喹唑啉； 2-丙基-4-氯-6，8- 二羥基喹唑啉 2-丙基-4-氯-7-異丙基喹唑啉；或 2-丙基-4-氯-6-苯基喹唑啉。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，取代基R1~R4中至少一個(gè)為硝基、氰基、三氟甲氧基、氟、氯、或溴。
6.一種制備權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述化合物的方法，其特征在于，包括: 步驟a:式(II)酰胺化合物與式(III) 丁酰氯在堿存在下反應(yīng)得到式(IV)化合物，
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，在步驟a中，式(II)酰胺化合物與式(III)丁酰氯的摩爾比為1:1.2~1:4。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其特征在于，在步驟a中，所采用的堿為甲醇鈉、乙醇鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉和/或三乙胺，反應(yīng)溫度為65~105°C，反應(yīng)時(shí)間為5~8小時(shí)。
9.根據(jù)權(quán)利要求6~8中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟a中，所采用的堿與式(II)酰胺化合物的摩爾比為2:1~4:1。
10.根據(jù)權(quán)利要求6~9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟b中，式(IV)化合物與三氯氧磷的摩爾比為1:0.1~1:0.5。
11.根據(jù)權(quán)利要求6~10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在步驟b中，反應(yīng)溫度為80~110°C，反應(yīng)時(shí)間為3~6小時(shí)。
12.—種藥學(xué)上可接受的鹽或其水合物，其特征在于，所述藥學(xué)上可接受的鹽為根據(jù)權(quán)利要求I~5中任一項(xiàng)所述的化合物與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸形成的酸加成鹽；或與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿形成的堿加成鹽、或季銨鹽。
13.一種藥物組合物，其特征在于，包含根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的化合物以及藥物稀釋劑、藥物賦形劑和/或藥物載體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物的劑型為片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、錠劑、凝膠劑或注射劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1~5中任一項(xiàng)所述的化合物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61K31/517GK103910688SQ201310002171
【公開(kāi)日】2014年7月9日 申請(qǐng)日期:2013年1月4日 優(yōu)先權(quán)日:2013年1月4日
【發(fā)明者】陳春麟 申請(qǐng)人:陳春麟