專利名稱：用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的口服固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的口服固體藥物組合物。
背景技術(shù)：
神經(jīng)元損傷、神經(jīng)變性疾病和綜合征(阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化、弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)(Friedrich’s ataxia)、腦和脊髓損傷及神經(jīng)外傷、中風(fēng)、帕金森病、酒精中毒和發(fā)作性睡病(narcol印sy)、術(shù)后恢復(fù)綜合征和麻醉后恢復(fù)綜合征)及許多其它病癥需要有效的治療和預(yù)防。術(shù)后中風(fēng)和認(rèn)知缺陷(POSCD)綜合征是常見的，特別是在進(jìn)行大范圍外科手術(shù)如心臟手術(shù)或髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)的老年人中。在北美洲，每年進(jìn)行超過250萬例這樣的外科手術(shù)，而POS⑶的發(fā)病率超過30%。存在對介入療法的迫切需要，而對于這種使人痛苦的術(shù)后病癥還沒有足夠的治療選擇。在美國，僅就心臟手術(shù)而言每年就進(jìn)行超過200萬例外科手術(shù)。長效麻醉藥的麻醉后恢復(fù)通常導(dǎo)致患者處于顯著的定向力障礙和認(rèn)知功能受損的狀態(tài)中并持續(xù)很長時(shí)期。即使出現(xiàn)了較新的短效麻醉藥，也沒有緩解老年外科手術(shù)患者的麻醉后作用。手術(shù)后嚴(yán)重不良事件(包括認(rèn)知缺陷和中風(fēng))的發(fā)病率高達(dá)大范圍外科手術(shù)的30-35%，這導(dǎo)致了廣泛且延長的住院期和受影響的患者及其健康護(hù)理提供者的嚴(yán)重生活質(zhì)量問題。將麻醉后中風(fēng)從約2. 5%降低至1. 5%或者將手術(shù)后認(rèn)知缺陷基本上從目前的約30%降低的能力可產(chǎn)生顯著的成本節(jié)約和生活質(zhì)量管理問題的改善?，F(xiàn)在有大量證據(jù)表明許多老年患者在手術(shù)后經(jīng)受認(rèn)知衰退。在針對年齡>70歲患者的全膝置換術(shù)進(jìn)行的全身麻醉對比硬膜外麻醉(具有鎮(zhèn)靜作用)的前瞻性隨機(jī)化試驗(yàn)中，當(dāng)用心理測驗(yàn)進(jìn)行評價(jià)時(shí)，4-6%的患者在麻醉和外科手術(shù)后六個(gè)月的認(rèn)知性能比外科手術(shù)前的基線差。另一項(xiàng)大型的前瞻性對照國際研究證實(shí)9. 9%的 患者在手術(shù)后三個(gè)月有認(rèn)知缺陷，而年齡匹配的對照組中只有約3%有類似的損傷。在年齡超過75歲的患者中，14%的患者在全身麻醉和外科手術(shù)后有持續(xù)的認(rèn)知缺陷。在許多情況下，與缺氧有關(guān)的神經(jīng)變性是由于血液循環(huán)減少而引起的，并伴有自由基的過量和對線粒體活性的抑制?？寡趸瘎┍徽J(rèn)為是減少由于大范圍全身麻醉而引起的腦損傷的可能保護(hù)劑。各種物質(zhì)一抗氧化劑和自由基清除劑一已經(jīng)在體外細(xì)胞培養(yǎng)物、離體腦切片和體內(nèi)動(dòng)物模型中得到了測試。在這些實(shí)驗(yàn)中，艾地苯醌顯示了顯著的抗氧化劑活性并能顯著地保護(hù)腦細(xì)胞不受氧化性損傷。艾地苯醌的口服形式作為肝保護(hù)劑用于治療弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)中的心肌萎縮，并且在有限的程度上用于治療阿爾茨海默病[美國專利5，916，925 “Pharmaceutical composition for treatment of dementia，，和美國專利6, 133, 322Rustin P.等人，“Quinone derivatves for treating or preventing diseasesassociated with ironoverload，，]。在對九位患有腦血管疾病的患者進(jìn)行的小型人類研究中，每日給予90mg的艾地苯醌，并且監(jiān)測腦電圖和臨床癥狀。結(jié)果表明艾地苯醌的補(bǔ)充給藥對這些患者的EEG(腦電圖)和臨床癥狀產(chǎn)生了改善。艾地苯醌保護(hù)培養(yǎng)的皮層神經(jīng)元使之不發(fā)生壞死性變性。其甚至當(dāng)在NMDA脈沖后30分鐘再施用時(shí)仍可挽救皮層神經(jīng)元，這表明所述藥物干擾了由于過度刺激興奮性氨基酸受體而觸發(fā)的毒性反應(yīng)鏈。對患有弗里德賴希共濟(jì)失調(diào)的患者口服給予艾地苯醌(每日5mg/kg并持續(xù)8周)顯著地減少了氧化性DNA損傷的標(biāo)志。艾地苯醌在每日給予5mgkg并持續(xù)4-9個(gè)月的三位患者中預(yù)防了鐵誘導(dǎo)的脂過氧化和心肌損傷，從而導(dǎo)致這些患者中左心室擴(kuò)大的降低。在細(xì)胞培養(yǎng)物實(shí)驗(yàn)中，艾地苯醌清除了各種自由基種類。艾地苯醌還與高價(jià)態(tài)種類的肌紅蛋白或血紅蛋白進(jìn)行氧化還原偶聯(lián)，從而預(yù)防了由這些種類促進(jìn)的脂質(zhì)過氧化。同樣地，已顯示艾地苯醌抑制了由ADP-鐵復(fù)合物或有機(jī)氫過氧化物誘導(dǎo)的微粒體脂質(zhì)過氧化。己顯示艾地苯醌如此預(yù)防了細(xì)胞色素P450的破壞，所述細(xì)胞色素P450的破壞另外會(huì)伴隨脂質(zhì)過氧化。已經(jīng)報(bào)道在通過大鼠基底前腦中的腦栓塞形成、腦缺血或損傷而產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，艾地苯醌改善了學(xué)習(xí)和記憶紊亂，所述基底前腦為投射到大腦皮層、海馬和杏仁核中的乙酰膽堿神經(jīng)元系統(tǒng)的起源區(qū)域。在臨床測試中，艾地苯醌被認(rèn)為對于降低心理缺陷(如記憶保持的衰退和定向障礙)是有效的。本領(lǐng)域仍然期待有用于與艾地苯醌所能治療的疾病相關(guān)的方法
發(fā)明內(nèi)容


本發(fā)明的目的是提供一種用于與艾地苯醌所能治療的疾病相關(guān)的方法。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種固體藥物組合物，其為片劑，其包含活性成份艾地苯醌、崩解劑和粘合劑、以及以下式II化合物和/或其異構(gòu)體或者它們的溶劑合物或非溶劑合物
權(quán)利要求
1.一種片劑，其中包含活性成份艾地苯醌、無水乳糖、崩解劑和粘合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的片劑，其中所述崩解劑選自下列的一種或多種羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、淀粉(其亦具有填充劑的作用)、交聯(lián)羧甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、及其組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1至2的片劑，其中所述粘合劑劑選自下列的一種或多種淀粉或其衍生物(例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠化淀粉、改良淀粉等)、糖漿、羥丙基甲基纖維素、 甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3的片劑，其中還包括填充劑；和/或其中還包括潤滑劑和/或助流劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4的片劑，其中包含的物料以每30重量份的艾地苯醌計(jì)，無水乳糖的量為10-100重量份；崩解劑的量為1-20重量份；粘合劑的量為1-20重量份；填充劑的量為0-60重量份；和/或潤滑劑和/或助流劑的量為0-15重量份。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5的片劑，其中包含30重量份的艾地苯醌、15-90重量份的無水乳糖、1-15重量份的崩解劑和1-15重量份的粘合劑，以及0-50及重量份的填充劑、1-10重量份的潤滑劑和/或助流劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6的片劑，其經(jīng)測定，其中艾地苯醌與無水乳糖重量比為30 10-100，例如 30 :15-90。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的片劑,其進(jìn)一步被包衣；進(jìn)一步地，其每粒中包含活性成分艾地苯醌的量為15mg 150mg,例如20mg IOOmg,例如30mg 90mg,例如30mg、45mg、60mg、 75mg、90mgo
9.制備權(quán)利要求1至8的片劑的方法，其包括以下步驟(1)取艾地苯醌、乳糖、和任選的填充劑，不加或者部分或全部加入崩解劑，混合均勻；(2)將粘合劑配制溶液或懸浮液，對步驟(I)所得物料制軟材，制粒，干燥；(3)將干燥的顆粒與余量的崩解劑以及任選的潤滑劑和/或助流劑混合均勻，壓制成片劑，為素片；和任選的(4)對所得素片用糖衣材料或者薄膜衣材料進(jìn)行包衣，得片劑，為包衣片。
10.權(quán)利要求1至8的片劑在制備藥物中的用途，所述藥物用于下述任一方面或多方面的疾病或病癥腦血管?。桓纳颇X代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)ATP產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙 ’促進(jìn)智能；賦活腦線粒體機(jī)能，改善腦能量代謝，改善腦機(jī)能；改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥引起的情緒消沉、意識(shí)低下、情感障礙、語言障礙等；改善腦代謝、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞；線粒體??；抑制血小板聚集、改善微循環(huán)；抗氧化；治療或預(yù)防FRDA(共濟(jì)失調(diào))；治療或預(yù)防神經(jīng)障礙；以及改善與神經(jīng)元損傷相關(guān)的病癥。所述神經(jīng)障礙是由神經(jīng)外傷引起的，所述神經(jīng)障礙是中風(fēng)，所述神經(jīng)障礙是腦脊髓炎，神經(jīng)障礙與線粒體功能障礙相關(guān) ，所述神經(jīng)障礙與缺氧狀態(tài)相關(guān)，神經(jīng)障礙是戒酒綜合征或胎兒酒精綜合征，神經(jīng)障礙與由細(xì)菌感染或病毒感染引起的神經(jīng)元損傷相關(guān)。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的口服固體藥物組合物，其為片劑，其包括活性成分、無水乳糖、崩解劑和粘合劑。本發(fā)明藥物組合物可用于腦血管?。桓纳颇X代謝、改善精神癥狀；激活腦線粒體呼吸活性、改善腦缺血的腦能量代謝、改善腦內(nèi)葡萄糖利用率、使腦內(nèi)三磷酸腺苷產(chǎn)生增加、抑制腦線粒體生成過氧化脂質(zhì)、抑制腦線粒體膜脂質(zhì)過氧化作用所致的膜障礙；慢性腦血管病及腦外傷等所引起的腦功能損害；改善主觀癥狀、語言、焦慮、抑郁、記憶減退、智能下降等精神行為障礙；促進(jìn)智能；賦活腦線粒體機(jī)能，改善腦能量代謝，改善腦機(jī)能；改善腦梗死后遺癥、腦出血后遺癥、腦動(dòng)脈硬化癥引起的情緒消沉、意識(shí)低下、情感障礙、語言障礙等；改善腦代謝、保護(hù)腦神經(jīng)細(xì)胞。
文檔編號A61P25/18GK103040779SQ201310000530
公開日2013年4月17日 申請日期2013年1月1日 優(yōu)先權(quán)日2013年1月1日
發(fā)明者劉煒 申請人:劉煒