用于治療纖維化的血管緊張素的制作方法
【專利摘要】除了其他以外，本發(fā)明提供了一種基于血管緊張素(1-7)多肽及其類似物或衍生物的用于治療或預(yù)防纖維化疾病、病癥或狀況的方法和組合物。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了用于治療或預(yù)防肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高壓、慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纖維化、腎纖維化、肝纖維化、系統(tǒng)性硬化癥、手術(shù)后粘連、加速傷口愈合以及減少或預(yù)防疤痕形成的組合物和方法。
【專利說明】用于治療纖維化的血管緊張素
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2011年12月16日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序號(hào)61/576, 673和2011 年12月23日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)序號(hào)61/579, 936的優(yōu)先權(quán)，這兩項(xiàng)申請(qǐng)的全部內(nèi)容 均通過引用并入本申請(qǐng)。
[0003] 置量
[0004] 纖維化的特征是形成過多的纖維組織（例如結(jié)締組織）。纖維化可由急性或慢性 損傷或疾病產(chǎn)生。纖維化?？蓪?dǎo)致不可逆的組織損傷，可嚴(yán)重?fù)p傷器官功能。目前的療法 對(duì)很多纖維化病癥都沒有作用；因此需要開發(fā)可預(yù)防或降低纖維化的新療法。
[0005] 囊性纖維化是纖維化的一個(gè)子類別，囊性纖維化的特征是慢性循環(huán)性氣道阻塞、 感染和炎癥，可導(dǎo)致重構(gòu)、肺功能受損，最終導(dǎo)致呼吸衰竭。氣道中的慢性炎癥應(yīng)答受到響 應(yīng)趨化因子（如CXCL8)的過量中性粒細(xì)胞浸潤的介導(dǎo)，導(dǎo)致釋放過量蛋白酶（如中性粒細(xì) 胞彈性蛋白酶，基質(zhì)金屬蛋白酶9)。肺活檢顯示伴隨網(wǎng)狀基膜增厚的炎性細(xì)胞浸潤和支氣 管上皮細(xì)胞缺失，顯示了氣道重構(gòu)。四項(xiàng)多中心研究的合并數(shù)據(jù)證明，在肺疾病嚴(yán)重程度與 CF患者的唾液中性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶濃度之間存在顯著關(guān)聯(lián)。這些數(shù)據(jù)證明 了慢性氣道炎癥在CF患者肺病病理生理學(xué)中具有重要作用，并突出了治療性干預(yù)對(duì)保持 肺功能的重要性。
[0006] 發(fā)明概沭
[0007] 除了其他以外，本發(fā)明提供了一種改善的并更有效治療和/或預(yù)防纖維化和各種 纖維化疾病、病癥或狀況的組合物和方法。如下文實(shí)施例章節(jié)所述，本發(fā)明部分基于下述 驚人發(fā)現(xiàn)：使用所述血管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物（包括線性和環(huán)狀的血管緊 張素肽），可減輕包括膠原沉積、炎性細(xì)胞浸潤在內(nèi)的纖維化癥狀，并減少包括3型膠原和 a-SM在內(nèi)的促纖維化基因的表達(dá)。
[0008] 可以預(yù)見到本發(fā)明可用于治療各種纖維化疾病、病癥和狀況，包括但不限于系統(tǒng) 性硬化癥、多灶性纖維硬化、硬皮病樣移植物抗宿主病、腎源性系統(tǒng)性纖維化、器官特異性 纖維化等。
[0009] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種通過給予需要治療的對(duì)象血管緊張素 (1-7)或者其類似物或衍生物來治療或預(yù)防纖維化疾病、病癥或狀況的方法。
[0010] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明可用于治療或預(yù)防肺纖維化。在一些實(shí)施方式中，本發(fā) 明可治療的肺纖維化選自下組：肺間質(zhì)纖維化（pulmonaryfibrosis)、肺動(dòng)脈高壓、慢性阻 塞性肺?。–OPD)、哮喘、囊性纖維化及其組合。在特定的實(shí)施方式中，本發(fā)明可用于治療或 預(yù)防囊性纖維化。
[0011] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明可用于治療或預(yù)防腎纖維化。
[0012] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明可用于治療或預(yù)防肝纖維化，例如非酒精性脂肪性肝 炎（NASH)。
[0013] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明可用于治療或預(yù)防心臟纖維化，例如心內(nèi)膜心肌纖維 化。
[0014] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明可用于治療或預(yù)防系統(tǒng)性硬化癥。
[0015] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明可用于治療或預(yù)防由手術(shù)后粘連形成引起的纖維化疾 病、病癥或狀況。
[0016] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種通過給予需要治療的對(duì)象血管緊張素 (1-7)或者其類似物或衍生物從而在對(duì)象中加速傷口愈合的方法。
[0017] 在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了一種通過給予需要治療的對(duì)象血管緊張素 (1-7)或者其類似物或衍生物從而在對(duì)象中減少或預(yù)防疤痕形成的方法。在一些實(shí)施方式 中，本發(fā)明可用于減少或預(yù)防皮膚疤痕形成。
[0018] 在各種實(shí)施方式中，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物以治療有 效量給予，使得所述纖維化疾病、病癥或狀況或者其他有關(guān)疾病、病癥或狀況的至少一種癥 狀或特征在強(qiáng)度、嚴(yán)重程度或頻率上降低，或者推遲發(fā)生。
[0019] 可以預(yù)見到各種實(shí)施方式可能使用不同量的血管緊張素（1-7)或者其類似物或 衍生物。在一些實(shí)施方式中，給予血管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物的治療有效 量范圍是約為 〇· 0001-1，〇〇〇mg/kg/ 天（即，約 0· 001-100mg/kg/ 天，約 0· 001-10mg/kg/ 天，約 0· 001-lmg/kg/ 天，約 1-900μg/kg/ 天，約 1-800μg/kg/ 天，約 1-700μg/kg/ 天， 約 1-600以8/1^/天，約1-50(^8/1^/天，約1-40(^8/1^/天，約1-30(^8/1^/天，約 1-200μg/kg/ 天，約 1-100μg/kg/ 天，約 1-90μg/kg/ 天，約 1-80μg/kg/ 天，約 1-70μg/ kg/ 天，約 1-60μg/kg/ 天，約 1-50μg/kg/ 天，約 1-40μg/kg/ 天，約 1-30μg/kg/ 天，約 l-20yg/kg/天，約l-10yg/kg/天）。在一些實(shí)施方式中，給予血管緊張素（1-7)或者其 類似物或衍生物的治療有效量選自約1μg/kg/天、2μg/kg/天、4μg/kg/天、6μg/kg/ 天、8μg/kg/ 天、10μg/kg/ 天、15μg/kg/ 天、20μg/kg/ 天、25μg/kg/ 天、30μg/kg/ 天、 35μg/kg/ 天、40μg/kg/ 天、45μg/kg/ 天、50μg/kg/ 天、55μg/kg/ 天、60μg/kg/ 天、 65μg/kg/ 天、70μg/kg/ 天、75μg/kg/ 天、80μg/kg/ 天、85μg/kg/ 天、90μg/kg/ 天、 95μg/kg/天、100μg/kg/天、150μg/kg/天、200μg/kg/天、250μg/kg/天、300μg/kg/ 天、350μg/kg/ 天、400μg/kg/ 天、450μg/kg/ 天、500μg/kg/ 天、550μg/kg/ 天、600μg/ kg/ 天、650μg/kg/ 天、700μg/kg/ 天、750μg/kg/ 天、800μg/kg/ 天、850μg/kg/ 天、 900μg/kg/ 天、950μg/kg/ 天或 1000μg/kg/ 天。
[0020] 本申請(qǐng)所使用的，血管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物包括天然存在的血 管緊張素（1-7)，其功能等同物，和包括血管緊張素（1-7)受體激動(dòng)劑的任何血管緊張素 (1-7)激動(dòng)劑。如本申請(qǐng)所使用的，天然存在的血管緊張素（1-7)的功能等同物是指與天然 存在的血管緊張素（1-7)具有相同的氨基酸序列并且基本保有與天然存在的血管緊張素 (1-7)相同或相似活性的任何肽。如本申請(qǐng)所使用的，術(shù)語"血管緊張素（1-7)受體"包含 G蛋白偶聯(lián)的Mas受體。如本申請(qǐng)所使用的，"血管緊張素（1-7)激動(dòng)劑"或"血管緊張素 (1-7)受體激動(dòng)劑"包含對(duì)血管緊張素（1-7)或血管緊張素（1-7)受體（特別是G蛋白偶聯(lián) 的Mas受體）功能具有正向影響的任何分子。例如血管緊張素（1-7)或血管緊張素（1-7) 受體激動(dòng)劑直接或間接增強(qiáng)、
[0021] 加強(qiáng)、激活和/或增加血管緊張素（1-7)或血管緊張素（1-7)受體（即Mas受體） 活性。在一些實(shí)施方式中，血管緊張素（1-7)受體激動(dòng)劑與血管緊張素（1-7)受體（即Mas 受體）直接相互作用。此類激動(dòng)劑可為包括如蛋白、化合物、小分子、核酸、抗體、藥物、配體 或其他試劑的肽或非肽。
[0022] 在各種實(shí)施方式中，適用于本發(fā)明的血管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物是 具有氨基酸序列Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7(SEQIDNO: 1)的天然存在的血管緊 張素（1-7)。
[0023] 在各種實(shí)施方式中，適用于本發(fā)明的血管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物是 具有氨基酸序列Asp1-Arg2-Nle3-Tyr4-Ile5-His6-Pro7(SEQIDNO:2)的天然存在的血管緊 張素（1-7)的功能等同物。
[0024] 在各種實(shí)施方式中，適用于本發(fā)明的血管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物是 具有氨基酸序列Asp1-Arg2-Val3-Ser4-Ile5-His6-Cys7(SEQIDNO:3)的天然存在的血管緊 張素（1-7)的功能等同物。
[0025] 在各種實(shí)施方式中，適用于本發(fā)明的血管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物是 環(huán)血狀管緊張素（1-7)多肽的天然存在的血管緊張素（1-7)的功能等同物。在一些實(shí)施方 式中，環(huán)肽包含氨基酸間的連接。在一些實(shí)施方式中，所述連接位于天然存在的血管緊張素 (1-7)中Tyr4和ProM立置的相應(yīng)殘基。在一些實(shí)施方式中，所述連接為硫醚橋。在一些實(shí) 施方式中，環(huán)肽包含與天然存在的環(huán)血管緊張素（1-7)氨基酸序列Asp1-Arg2-Val3-Tyr4-I le5-His6-Pr〇7(SEQIDN0:1)相同的氨基酸序列。在一些實(shí)施方式中，環(huán)肽包含正亮氨酸 (Nle)取代天然存在的環(huán)血管緊張素（1-7)的Val3位置。在一些實(shí)施方式中，環(huán)肽是具有 下式Asp1-Arg2-Val3-Ser4-Ile5-His6-Cys7(SEQIDN0:3)的 4, 7-環(huán)化血管緊張素（1-7)。 在特定的實(shí)施方式中，適宜的環(huán)血管緊張素（1-7)多肽是具有下式結(jié)構(gòu)的4, 7-環(huán)化血管緊 張素（1-7):
【權(quán)利要求】
1. 一種治療或預(yù)防纖維化疾病、病癥或狀況的方法，所述方法包括給予需要治療的對(duì) 象血管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述纖維化疾病、病癥或狀況包括肺纖維化。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中所述肺纖維化選自下組：肺間質(zhì)纖維化、肺動(dòng)脈高 壓、慢性阻塞性肺?。–OPD)、哮喘、囊性纖維化及其組合。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述肺纖維化是囊性纖維化。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述纖維化疾病、病癥或狀況包括腎纖維化。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述纖維化疾病、病癥或狀況包括肝纖維化。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述肝纖維化是非酒精性脂肪性肝炎。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述纖維化疾病、病癥或狀況包括心臟纖維化。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述纖維化疾病、病癥或狀況是系統(tǒng)性硬化癥。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述纖維化疾病、病癥或狀況由手術(shù)后粘連形成 引起。
11. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類似 物或衍生物以治療有效量給予，以使得所述纖維化疾病、病癥或狀況的至少一種癥狀或特 征在強(qiáng)度、嚴(yán)重程度或頻率上降低，或者推遲發(fā)生。
12. -種在對(duì)象中加速傷口愈合的方法，所述方法包括給予需要治療的對(duì)象血管緊張 素（1-7)或者其類似物或衍生物。
13. -種在對(duì)象中減少或預(yù)防疤痕形成的方法，所述方法包括給予需要治療的對(duì)象血 管緊張素（1-7)或者其類似物或衍生物。
14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述方法減少或預(yù)防皮膚疤痕形成。
15. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類似 物或衍生物是具有氨基酸序列Asp1-Arg 2-Val3-Tyr4-Ile5-His6-Pro 7(SEQ ID ΝΟ:1)的血管 緊張素（1_7)。
16. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類 似物或衍生物具有氨基酸序列 AspLArgiNle^TyrklleS-HisS-ProYSEQ ID NO:2)。
17. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類 似物或衍生物具有氨基酸序列 AspLArf-Val^SerLlleS-Hise-CysYSEQ ID N0:3)。
18. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類 似物或衍生物是環(huán)狀血管緊張素（1-7)多肽。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述環(huán)狀血管緊張素（1-7)多肽是如下式所示 的4, 7-環(huán)化的血管緊張素（1-7):
20. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類 似物或衍生物是血管緊張素（1-7)受體激動(dòng)劑。
21. 根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)受體激動(dòng)劑是l-(p-噻 吩基芐基）咪唑。
22. 根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述l-(p-噻吩基芐基）咪唑如下式所示：
23. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類似 物或衍生物是胃腸外給予。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述胃腸外給予選自靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、吸入、透皮 (局部）、皮下和/或經(jīng)粘膜給予。
25. 根據(jù)權(quán)利要求1-22中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類 似物或衍生物是口服給予。
26. 根據(jù)前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述血管緊張素（1-7)或者其類似 物或衍生物是每兩個(gè)月、每月、每三周、每兩周、每周、每日給予或者以可變的間隔給予。
【文檔編號(hào)】A61P9/00GK104302305SQ201280069856
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2012年12月14日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月16日
【發(fā)明者】P·貝林格, R·弗蘭克林 申請(qǐng)人:塔瑞克斯制藥有限公司, 南加利福尼亞大學(xué)