作為雄激素受體拮抗劑的環(huán)狀尿素衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3和A是本文定義的。本發(fā)明還提供了包含式(I)化合物的藥物組合物以及這些化合物作為雄激素受體拮抗劑在治療雄激素受體介導(dǎo)的疾病和病癥例如前列腺癌中的用途。
【專利說明】作為雄激素受體拮抗劑的環(huán)狀尿素衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[〇〇〇1] 本發(fā)明涉及某些環(huán)狀尿素衍生物，包含它們的組合物以及這些化合物作為雄激素 受體拮抗劑在治療雄激素受體介導(dǎo)的疾病和病癥例如前列腺癌中的用途。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 雄激素受體（AR)，類固醇激素受體，是配體依賴性轉(zhuǎn)錄因子，其介導(dǎo)細(xì)胞中的雄激 素作用。AR存在于結(jié)合熱休克蛋白的細(xì)胞質(zhì)中，所述的熱休克蛋白穩(wěn)定受體并且提供雄激 素結(jié)合。一旦雄激素結(jié)合AR，受體二聚體化并且移至細(xì)胞核，其中它誘導(dǎo)參與細(xì)胞周期調(diào)節(jié) 和增殖的靶基因轉(zhuǎn)錄。AR存在于人體的多種組織中，包括肌肉、皮膚、頭皮和前列腺。
[0004] 雄激素受體是前列腺癌中主要的治療靶標(biāo)。原發(fā)性前列腺癌的第一期治療是雄激 素消融治療（AAT)。AAT包括GnRH激動(dòng)劑（抑制垂體信號(hào)傳導(dǎo)）、芳香酶抑制劑（減少雄激 素產(chǎn)生）和競(jìng)爭(zhēng)性AR拮抗劑例如羥基氟他胺或比卡魯胺（直接阻斷AR)的一種或多種組 合。最初AAT能有效控制疾病，但是隨著時(shí)間，腫瘤細(xì)胞進(jìn)化出在雄激素耗竭條件下繼續(xù)生 長(zhǎng)的機(jī)制，從而癌癥變成所謂的復(fù)發(fā)性或激素難治性前列腺癌（HRPC)。然而，大多數(shù)HRPC 的生長(zhǎng)取決于AR-介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)。這種AR信號(hào)傳導(dǎo)誘導(dǎo)AR蛋白質(zhì)表達(dá)水平上調(diào)，獲得 AR內(nèi)突變，其增加對(duì)另類（alternative)激素（包括拮抗劑）的應(yīng)答活性，或上調(diào)輔激活 因子蛋白質(zhì)，其增加AR活性。因此，阻斷AR活性的新方法，包括開發(fā)更好的競(jìng)爭(zhēng)性AR拮抗 齊U，能顯著延長(zhǎng)或增加AAT功效。這表明新的AR拮抗劑在治療原發(fā)性和復(fù)發(fā)性前列腺癌中 具有很好的功效。
[0005] 雄激素受體還在很多其它男性激素相關(guān)疾病中發(fā)揮重要作用，包括良性前列腺肥 大、男性脫發(fā)、肌肉損耗和多毛癥。因此，雄激素受體拮抗劑可用于治療病癥和疾病包括但 不限于男性避孕、多種男性激素相關(guān)的病癥例如性欲亢進(jìn)和性欲錯(cuò)亂、良性前列腺增生、尋 常痤瘡、雄激素性脫發(fā)和多毛癥。雄激素受體拮抗劑還可以用于預(yù)防與降低的睪酮相關(guān)的 癥狀，例如去勢(shì)后熱潮紅，以及在異性轉(zhuǎn)化婦女經(jīng)歷性別重建治療情況下有目的地呈現(xiàn)出 或抵抗男性化。
[0006] 因此，更好的雄激素受體拮抗劑是一個(gè)重要的醫(yī)學(xué)需求。
[〇〇〇7] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明涉及式（I)化合物。本發(fā)明還提供了包含式（I)化合物的藥物組合物以及 這類組合物作為雄激素受體拮抗劑在治療雄激素受體介導(dǎo)的疾病和病癥例如前列腺癌中 的用途。
[〇〇〇9] 發(fā)明詳述
[0010] 本發(fā)明涉及式⑴化合物：
[0011]
【權(quán)利要求】
1. 式⑴化合物：
其中： R1是Ci_3烷基或任選取代的苯基、任選取代的芐基、任選取代的2, 3-二氫苯并呋喃基、 任選取代的5或6元雜芳基或者任選取代的5或6元雜芳基-CH2-，其中每個(gè)環(huán)任選被1至 3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自：齒素、氰基、羥基、任選被一個(gè)羥基取代的(V 3烷 基、Q_3烷氧基、Ci_3鹵代烷基、環(huán)丙基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、嗎啉基、四氫呋喃 基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丁烷基、C (0) Ra、NRaRa、COORa、C (0) NRaRb、C (0) NlfOlT、C (S) NRaRb、 NRaC (0) Ra、NHS02Ra 和 S02NRaRa ; R2是齒素、CV3燒基或(^_3齒代燒基； 環(huán)A是環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)己烯、環(huán)庚烯或具有一個(gè)選自0和S的雜原子的6或7元飽 和的單環(huán)雜環(huán)； R3是H、羥基、氧代、(V3烷基、(V3烷氧基、任選取代的苯基或者任選取代的5或6元雜 芳基，其中每個(gè)環(huán)任選被1至3個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自：鹵素、氰基、羥基、 任選被一個(gè)羥基取代的Q_3烷基、Ci_ 3烷氧基、（V3鹵代烷基、環(huán)丙基、咪唑基、吡唑基、三唑 基、四唑基、嗎啉基、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基、氧雜環(huán)丁烷基、C (0) Ra、NRaRa、C00Ra、C (0) NRaRb、C (0) NRa0Rc、C (S) NRaRb、NRaC (0) Ra、NHS02Ra 和 S02NRaRa ; Ra是H或(V3烷基； Rb是H、四氫呋喃基、哌啶基、哌嗪基或氧雜環(huán)丁烷基，或者Rb是任選被1或2個(gè)取代基 取代的Ci_3燒基，每個(gè)取代基獨(dú)立地選自：輕基和Cg燒氧基； f是任選被1個(gè)取代基取代的Ci_4烷基，所述的取代基選自：輕基、N (CH3) 2、N (CH2CH3) 2、 四氫呋喃基、（V4烷氧基和c3_5環(huán)烷基，或者IT是四氫呋喃基或哌啶基，所述的哌啶基任選 被1個(gè)Ci_ 3烷基取代； 或其可藥用鹽。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中*表示的立體中心是反式構(gòu)型：
或其可藥用鹽。
3. 權(quán)利要求2的化合物，其具有下式： 或其可藥用鹽。
4. 權(quán)利要求2的化合物，其具有下式： 或其可藥用鹽。
5. 權(quán)利要求2化合物，其具有式（Id)或（Ie):
或其可藥用鹽。
6. 權(quán)利要求2化合物，具有式（If)或（Ig):
或其可藥用鹽。
7. 權(quán)利要求2化合物，其具有下式： 或其可藥用鹽。
8. 權(quán)利要求1-7的任意一項(xiàng)的化合物，其中R2是Ci_3鹵代烷基；或其可藥用鹽。
9. 權(quán)利要求8的化合物，其中R2是CF3 ;或其可藥用鹽。
10. 權(quán)利要求9的化合物，其中R3是Η ;或其可藥用鹽。
11. 權(quán)利要求9的化合物，其中R1是任選取代的苯基或者任選取代的5或6元雜芳基； 或其可藥用鹽。
12. 權(quán)利要求11的化合物，其中R1是任選取代的苯基、任選取代的吡唑基、任選取代的 呋喃基，任選取代的噻吩基或任選取代的吡啶基；或其可藥用鹽。
13. 權(quán)利要求9的化合物，其中R1是任選取代的芐基或者任選取代的5或6元雜芳 基-CH2- ;或其可藥用鹽。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中R1是任選取代的芐基或任選取代的吡啶基-CH2-;或其 可藥用鹽。
15. 權(quán)利要求9的化合物，其中R1是2, 3-二氫苯并呋喃基；或其可藥用鹽。
16. 權(quán)利要求1-10的任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是任選取代的苯基、任選取代的 2, 3-二氫苯并呋喃基或者任選取代的5-6元雜芳基；或其可藥用鹽。
17. 權(quán)利要求16的化合物，其中R1是任選取代的苯基、任選取代的呋喃-3-基、任選取 代的咪唑-1-基、任選取代的噻吩-3-基、任選取代的吡啶-2-基、任選取代的吡啶-3-基 或任選取代的吡啶-4-基；或其可藥用鹽。
18. 權(quán)利要求17的化合物，其中R1是苯基、呋喃-3-基、咪唑-1-基、噻吩-3-基、批 啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，它們各自任選被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，每個(gè)取代基 獨(dú)立地選自：氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、環(huán)丙基、咪唑基、吡唑基、（：(0)ΝΗ0ΙΤ、NH 2、NHCH3、 COOH、C (0) CH3、CH2OH、COOCH2CH3、C (0) NRaRb、S02NH2、NHC (0) CH3、N (CH3) C (0) CH3 和 NHS02CH3、 C(S)NHCH3 ;或其可藥用鹽。
19. 權(quán)利要求18的化合物，其中R1是 其中箭頭表示與式（I)的連接 點(diǎn)，并且R4是齒素、氛基、輕基、任選被一個(gè)輕基取代的(V3燒基、Ci_3燒氧基、Ci_ 3齒代燒基、 環(huán)丙基、咪唑基、C (0) Ra、NRaRa、C00Ra、C (0) NRaRb、C (0) NRa0Re、C (S) NRaRb、NRaC (0) Ra、NHS02Ra 和S02NRaRa ;或其可藥用鹽。
20. 權(quán)利要求19的化合物，其中R4是C (0) NH2、C (0) NHCH3或C (0) NHCH2CH20H ;或其可藥 用鹽。
21. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： 反式-4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基）苯基]-2-氧代-八氫-1H-1，3-苯并二 唑-1-基}-2_氟-N-甲基苯甲酰胺（±); 4- ((3aS, 7aS) -3- (4-氰基-3-(二氟甲基）苯基）-2-氧代八氫-1H-苯并[d]咪 唑-1-基）-2-氟苯甲酰胺；和 4- ((3aS, 7aS) -3- (4-氰基-3-(二氟甲基）苯基）-2-氧代八氫-1H-苯并[d]咪 唑-1-基）-2-氟-N-(2-羥基乙基）苯甲酰胺； 或其可藥用鹽。
22. 權(quán)利要求1的化合物，其是：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-2-氧代 八氫-1H-苯并[d]咪唑-1-基）-N，2-二甲基苯甲酰胺（±);或其可藥用鹽。
23. 權(quán)利要求1的化合物，其是：反式-4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基）-2-氧代 六氫吡喃并[3,4-d]咪唑-1(6H)_基）-2-氟苯甲酰胺（±);或其可藥用鹽。
24. 藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1-23的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽 以及可藥用載體或賦形劑。
25. 治療前列腺癌的方法，該方法包括給需要該治療的個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要 求1-23的任意一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK104105690SQ201280069007
【公開日】2014年10月15日 申請(qǐng)日期:2012年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2011年12月5日
【發(fā)明者】M·波克, D·奇卡娜, M·格施帕赫, V·凱爾納, B·拉古, C·潘迪特 申請(qǐng)人:諾華股份有限公司