氫嗎啡酮的苯甲酸綴合物、苯甲酸衍生物綴合物和雜芳基羧酸綴合物、其前藥、制備和使 ...的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明所述技術(shù)提供組合物，所述組合物包含芳基羧酸，其與氫嗎啡酮(4,5-α-環(huán)氧-3-羥基-17-甲基嗎啡烷-6-酮)以化學(xué)方式綴合以形成氫嗎啡酮的新的前藥/組合物。與未綴合氫嗎啡酮相比，本發(fā)明氫嗎啡酮前藥具有減少的副作用和降低的濫用可能性。本發(fā)明還提供治療患者的方法、藥物試劑盒和合成本發(fā)明綴合物的方法。
【專(zhuān)利說(shuō)明】氫嗎啡酮的苯甲酸綴合物、苯甲酸衍生物綴合物和雜芳基羧酸綴合物、其前藥、制備和使用方法
[0001]相關(guān)申請(qǐng)
[0002]本申請(qǐng)要求2011年10月26日提交的發(fā)明名稱(chēng)為“Benzoic Acid, BenzoicAcid Derivatives and Heteroaryl Carboxy Ii c Acid Conjugates ofHydromorphone, Prodrugs, Methods of Making and Use Thereof，，的通過(guò) McAndrews, Heldand Malloy, Ltd.律師事務(wù)所的代理人案號(hào)24553US01識(shí)別的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/551，600和 2012 年 7 月 8 日提交的發(fā)明名稱(chēng)為“Benzoic Acid, Benzoic Acid Derivatives andHeteroaryl Carboxylic Acid Conjugates of Hydromorphone, Prodrugs, Methods ofMaking and Use Thereof ”的通過(guò)McAndrews, Held and Malloy, Ltd.律師事務(wù)所的代理人案號(hào)24553US03識(shí)別的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/657，201的優(yōu)先權(quán)和權(quán)益，將上述二者公開(kāi)的全部?jī)?nèi)容引入到本申請(qǐng)中作為參考。
[0003]由聯(lián)邦政府資助的研究或開(kāi)發(fā)
[0004][不適用]
[0005]縮微膠片/版權(quán)參考
[0006][不適用]

【背景技術(shù)】
[0007]阿片樣物質(zhì)作為鎮(zhèn)痛藥非常有效且經(jīng)常作為處方藥用于治療急性和慢性疼痛。它們也常用作鎮(zhèn)咳藥。然而，阿片樣物質(zhì)也產(chǎn)生欣快感和/或“藥物嗜好作用”且非常上癮。因此，它們經(jīng)常被濫用且產(chǎn)生與社會(huì)和健康相關(guān)的深遠(yuǎn)后果。
[0008]因?yàn)闉E用的內(nèi)在可能性，所以理想的是，在實(shí)踐中將任何含有阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑的藥物組合物制備成防濫用或止濫用的。違法使用者經(jīng)常企圖吹入、注射或以其它方式濫用所述產(chǎn)品以由阿片樣物質(zhì)激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)更有效或直接的效果。
[0009]盡管它們具有成癮性和濫用可能性，但是嗎啡類(lèi)藥物，具體為可待因、氫可酮、氫嗎啡酮和羥可酮，已經(jīng)常規(guī)地作為處方藥用于治療嚴(yán)重、急性和慢性疼痛達(dá)幾十年。部分地，這是因?yàn)槟壳皼](méi)有使對(duì)其它效力較弱的鎮(zhèn)痛藥如非留體抗炎藥(NSAIDS)有抵抗力的嚴(yán)重疼痛得以減輕的較好替代藥物。就此而言，需要降低阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥的濫用可能性。不幸的是，迄今所采取的措施還沒(méi)有解決所述問(wèn)題。
[0010]氫嗎啡酮(4，5- α -環(huán)氧-3-羥基_17_甲基嗎啡烷_(kāi)6_酮)是嗎啡的氫化酮，其用作中樞作用性阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥和鎮(zhèn)咳藥。氫嗎啡酮是由嗎啡制備的半合成性麻醉性鎮(zhèn)痛藥，其具有在性質(zhì)上類(lèi)似于嗎啡的多重作用且在醫(yī)學(xué)上用作嗎啡的替代藥物。它主要用于減輕疼痛和用作針對(duì)痛苦干咳的麻醉性鎮(zhèn)咳藥。氫嗎啡酮在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中主要與阿片樣物質(zhì)受體相互作用。它的鎮(zhèn)痛性質(zhì)主要是由于在μ-阿片樣物質(zhì)受體處發(fā)揮激動(dòng)活性。氫嗎啡酮也是S-阿片樣物質(zhì)受體的部分激動(dòng)劑和K-阿片樣物質(zhì)受體的激動(dòng)劑。另外，氫嗎啡酮通過(guò)抑制腦髓咳嗽中心中的咳嗽反射呈現(xiàn)鎮(zhèn)咳性質(zhì)。
[0011]為了減輕疼痛和/或咳嗽而服用阿片樣物質(zhì)鎮(zhèn)痛藥如氫嗎啡酮的患者可變得非有意地成癮。隨著阿片樣物質(zhì)耐性的形成，需要較高量的所述藥物以緩解癥狀和產(chǎn)生最初用處方劑量實(shí)現(xiàn)的良好感。這導(dǎo)致劑量的增加，其在不加以限制的情況下可快速引起成癮。在一些情況下，患者在短短三十天內(nèi)變得成癮。
[0012]由阿片樣物質(zhì)引起的便秘(OIC)是用阿片樣物質(zhì)進(jìn)行的疼痛治療中的常見(jiàn)副作用。它影響約40-90%長(zhǎng)期服用阿片樣物質(zhì)藥物的患者。另外，患有OIC的患者可變得對(duì)通便治療具有抗性。盡管機(jī)制尚未完全明確，但是推測(cè)激動(dòng)劑與胃腸(GI)道中外周μ-阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合是OIC的主要原因。該阿片樣物質(zhì)受體的活化通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)而損害GI功能的協(xié)調(diào)，這如下導(dǎo)致腸運(yùn)動(dòng)性的減少:通過(guò)干擾腸的正常張力和收縮性而延遲糞便內(nèi)容物的通過(guò)時(shí)間。盡管環(huán)狀肌的收縮得以提高且由此導(dǎo)致非推進(jìn)性揉捏和攪動(dòng)(淤滯)及流體吸收的增加，但是縱向平滑肌的張力是降低的，這導(dǎo)致減少的向前蠕動(dòng)和額外的糞便物干燥時(shí)間。另外，肛門(mén)括約肌的張力得以提高，這使排便更加困難。這些作用的臨床表現(xiàn)通常為堅(jiān)硬/干燥的糞便、用力、不完全的排泄、腫脹和腹脹。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]本發(fā)明利用阿片樣物質(zhì)氫嗎啡酮與某些芳基羧酸的綴合以如下降低其導(dǎo)致過(guò)劑量或?yàn)E用的可能性:需要通過(guò)在體內(nèi)使綴合物發(fā)生酶促或代謝分解而釋放具有活性的氫嗎啡酮。本發(fā)明還提供以綴合物形式遞送氫嗎啡酮的方法，所述綴合物在口服給藥后釋放氫嗎啡酮，同時(shí)對(duì)通過(guò)迂回途徑如靜脈內(nèi)注射(“毒品注射”)和鼻內(nèi)給藥(“嗅吸”)而實(shí)施的濫用具有抗性。
[0014]本發(fā)明氫嗎啡酮前藥的某些實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)包括但不限于降低藥物濫用可能性、降低或消除由阿片樣物質(zhì)引起的便秘(OIC)、降低導(dǎo)致全劑量氫嗎啡酮釋放的化學(xué)或物理操縱的風(fēng)險(xiǎn)、與游離的氫嗎啡酮相比降低血漿濃度的患者間差異性、通過(guò)改變前藥的物理和化學(xué)性質(zhì)而改善劑型和通過(guò)使氫嗎啡酮前藥向不希望的氫嗎啡酮-3-葡萄糖醛酸苷的轉(zhuǎn)化得以減少而改善副作用分布。
[0015]在一些方面，本發(fā)明提供綴合的氫嗎啡酮的立即釋放組合物，其允許在口服給藥后以治療上生物等效的方式將氫嗎啡酮遞送到人類(lèi)或動(dòng)物的血液系統(tǒng)中。在至少一個(gè)方面，本發(fā)明組合物/制劑可減少與未綴合的氫嗎啡酮和類(lèi)似的化合物相關(guān)的常見(jiàn)副作用。在至少一個(gè)方面，本發(fā)明提供綴合的氫嗎啡酮的緩慢/持續(xù)/受控釋放組合物，其允許在例如口服給藥后在安全的治療窗口內(nèi)將氫嗎啡酮緩慢/持續(xù)/受控地遞送到人類(lèi)或動(dòng)物的血液系統(tǒng)中。本發(fā)明至少一些組合物/制劑可減少與未綴合的氫嗎啡酮和類(lèi)似的化合物相關(guān)的成癮/濫用可能性。
[0016]在其它方面，本發(fā)明利用天然無(wú)毒性配體與氫嗎啡酮的綴合來(lái)產(chǎn)生一類(lèi)新的前藥。本發(fā)明前藥在口服給藥后可容易地被代謝系統(tǒng)所識(shí)別和水解，從而以受控方式釋放具有活性的阿片樣物質(zhì)。其它給藥途徑使本發(fā)明化合物無(wú)效或低效，由此防止或減少藥物濫用。由于對(duì)物理操縱具有抗性和在攝入高劑量的本發(fā)明前藥后欣快感被防止或降低，因此也避免了其它藥物濫用方法?；趯?duì)配體的選擇而可調(diào)節(jié)氫嗎啡酮由本發(fā)明前藥釋放的藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)分布以針對(duì)特定的適應(yīng)癥對(duì)血藥水平與時(shí)間的關(guān)系進(jìn)行優(yōu)化和改善安全性。另外，本發(fā)明前藥可通過(guò)選擇合適的配體而將氫嗎啡酮遞送到系統(tǒng)循環(huán)中而不與腸神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片樣物質(zhì)受體相互作用，由此減少或防止由阿片樣物質(zhì)引起的便秘(OIC)。
[0017]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供芳基羧酸，其與氫嗎啡酮以化學(xué)方式連接以形成可釋放活性阿片樣物質(zhì)的前藥。本發(fā)明前藥不呈現(xiàn)顯著的鎮(zhèn)痛活性且通過(guò)選擇合適的配體而當(dāng)鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥時(shí)顯著減少釋放到系統(tǒng)循環(huán)中的氫嗎啡酮的量。另外，由于在氫嗎啡酮和芳基羧酸之間的共價(jià)烯醇酯和/或酚酯鍵所具有的性質(zhì)，因此不能通過(guò)簡(jiǎn)單的物理操縱從本發(fā)明前藥中“提取”麻醉藥。本發(fā)明這類(lèi)化合物可被視為與傳統(tǒng)配制的藥物相比對(duì)潛在的藥物濫用者具有較小的吸引力且可提供改善的安全性和減少的副作用。
[0018]另外，借助選擇合適的配體，本發(fā)明全部或大部分惰性前藥可通過(guò)胃腸(GI)道而保留下來(lái)直到它們被吸收，由此防止氫嗎啡酮與腸神經(jīng)系統(tǒng)中的阿片樣物質(zhì)受體相互作用。這種與外周阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合缺乏可顯著減少或甚至防止由阿片樣物質(zhì)引起的便秘。
[0019]在至少一個(gè)方面，本發(fā)明提供至少一種包含至少一種綴合物的前藥組合物，所述綴合物包含至少一種氫嗎啡酮和至少一種芳基羧酸。
[0020]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供至少一種氫嗎啡酮前藥，其包含如下與氫嗎啡酮以化學(xué)方式結(jié)合的芳基羧酸:使所述芳基羧酸的羧酸部分與氫嗎啡酮的C-6烯醇互變異構(gòu)體反應(yīng)。
[0021]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供至少一種前藥，其包含至少一種如下與至少一種芳基羧酸以化學(xué)方式結(jié)合的氫嗎啡酮:使所述芳基羧酸的羧酸部分與氫嗎啡酮的C-3羥基反應(yīng)。
[0022]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種前藥，其包含至少一種如下與至少一種芳基羧酸以化學(xué)方式結(jié)合的氫嗎啡酮:使一種芳基羧酸的羧酸部分與氫嗎啡酮的C-6烯醇互變異構(gòu)體反應(yīng)且使至少一種芳基羧酸與氫嗎啡酮的C-3羥基反應(yīng)。
[0023]在其它方面，本發(fā)明提供至少一種前藥，其具有至少一種芳基羧酸，所述芳基羧酸包含與至少一個(gè)芳基部分直接連接的羧基。
[0024]在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供至少一種前藥，其具有至少一種氫嗎啡酮，所述氫嗎啡酮與至少一種具有通式I的苯甲酸類(lèi)以化學(xué)方式連接:
[0025]

【權(quán)利要求】
1.一種前藥組合物，其包含至少一種綴合物，所述綴合物包含至少一種氫嗎啡酮和至少一種芳基羧酸。
2.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中所述至少一種芳基羧酸選自苯甲酸類(lèi)和雜芳基羧酸。
3.權(quán)利要求2的前藥組合物，其中所述雜芳基羧酸選自吡啶羧酸、二嗪羧酸和三嗪羧酸。
4.權(quán)利要求2的前藥組合物，其中所述苯甲酸類(lèi)具有以下通式1:
其中R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、羥基、氨基、胺基團(tuán)、酰胺基團(tuán)、巰基、氰基、硝基、鹵素、亞胺基團(tuán)、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基團(tuán)、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、擬基、硫釀基團(tuán)、砸釀基團(tuán)、娃烷基、娃烷基氧基、橫酸基和勝酸酷基團(tuán)。
5.權(quán)利要求2的前藥組合物，其中所述苯甲酸類(lèi)選自氨基苯甲酸類(lèi)、羥基苯甲酸類(lèi)和氨基羥基苯甲酸類(lèi)、其混合物及其衍生物。
6.權(quán)利要求5的前藥組合物，其中所述氨基苯甲酸類(lèi)選自鄰氨基苯甲酸、3-氨基苯甲酸、4，5-二甲基鄰氨基苯甲酸、N-甲基鄰氨基苯甲酸、N-乙酰基鄰氨基苯甲酸、滅酸、2，4- 二氨基苯甲酸(2，4-DABA)、2_乙?；被鵢4_氨基苯甲酸、4-乙酰基氨基_2_氨基苯甲酸和2，4- 二乙?；被郊姿?、其混合物及其衍生物。
7.權(quán)利要求5的前藥組合物，其中所述羥基苯甲酸類(lèi)選自苯甲酸、水楊酸、乙酰基水楊酸(阿司匹林)、3-羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、6-甲基水楊酸、鄰甲基水楊酸、間甲基水楊酸、對(duì)甲基水楊酸、漆樹(shù)酸、4，5- 二甲基水楊酸、鄰百里酸、間百里酸、對(duì)百里酸、二氟尼柳、鄰甲氧基苯甲酸、間甲氧基苯甲酸、對(duì)甲氧基苯甲酸、2，3-二羥基苯甲酸(2，3-DHB)、a-二羥基苯甲酸、β-二羥基苯甲酸、Y-二羥基苯甲酸、原兒茶酸、龍膽酸、胡椒基酸、3-甲氧基水楊酸、4-甲氧基水楊酸、5-甲氧基水楊酸、6-甲氧基水楊酸、3-羥基-2-甲氧基苯甲酸、4-羥基-2-甲氧基苯甲酸、5-羥基-2-甲氧基苯甲酸、香草酸、異香草酸、5-羥基-3-甲氧基苯甲酸、2，3-二甲氧基苯甲酸、2，4-二甲氧基苯甲酸、2，5-二甲氧基苯甲酸、2，6-二甲氧基苯甲酸、藜蘆酸(3，4-二甲氧基苯甲酸)、3，5-二甲氧基苯甲酸、沒(méi)食子酸、2，3，4-三羥基苯甲酸、2，3，6-三羥基苯甲酸、2，4，5-三羥基苯甲酸、3-0-甲基沒(méi)食子酸(3-0MGA) ,4-0-甲基沒(méi)食子酸(4-0MGA)、3，4-0- 二甲基沒(méi)食子酸、丁香酸和3，4，5-三甲氧基苯甲酸、其混合物及其衍生物。
8.權(quán)利要求5的前藥組合物，其中所述氨基羥基苯甲酸類(lèi)選自4-氨基水楊酸、3-羥基鄰氨基苯甲酸和3-甲氧基鄰氨基苯甲酸、其混合物及其衍生物。
9.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中所述至少一種芳基羧酸選自支化的苯基丙酸類(lèi)和苯基乙酸類(lèi)、其混合物及其衍生物。
10.權(quán)利要求9的前藥組合物，其中所述苯基乙酸類(lèi)具有以下一般結(jié)構(gòu)II:
其中R1U和R4獨(dú)立選自氫、羥基、氨基、胺基團(tuán)、酰胺基團(tuán)、巰基、氰基、硝基、鹵素、亞胺基團(tuán)、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基團(tuán)、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、擬基、硫釀基團(tuán)、砸釀基團(tuán)、娃烷基、娃烷基氧基、橫酸基和膦酸酯基團(tuán)。
11.權(quán)利要求9的前藥組合物，其中所述苯基乙酸類(lèi)選自苯基乙酸(氫化阿托酸)，2-羥基苯基乙酸、3-羥基苯基乙酸、4-羥基苯基乙酸、高原兒茶酸、尿黑酸、2，6- 二羥基苯基乙酸、高香草酸、高異香草酸、高藜蘆酸、阿托酸、d, 1-托品酸、雙氯芬酸、d, 1-扁桃酸、3，4- 二羥基-d，1-扁桃酸、香草基-d，1-扁桃酸、異香草基-d，1-扁桃酸、布洛芬、非諾洛芬、卡洛芬、氟比洛芬、酮洛芬和萘普生、其混合物及其衍生物。
12.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中所述至少一種芳基羧酸選自芐基乙酸類(lèi)和肉桂酸類(lèi)、其混合物及其衍生物。
13.權(quán)利要求12的前藥組合物，其中所述芐基乙酸類(lèi)和肉桂酸類(lèi)具有以下通式III或IV或其組合:
其中R1U和R4獨(dú)立選自氫、羥基、氨基、胺基團(tuán)、酰胺基團(tuán)、巰基、氰基、硝基、鹵素、亞胺基團(tuán)、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基團(tuán)、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、擬基、硫釀基團(tuán)、砸釀基團(tuán)、娃烷基、娃烷基氧基、橫酸基和膦酸酯基團(tuán)。
14.權(quán)利要求12的前藥組合物，其中所述芐基乙酸類(lèi)選自芐基乙酸、草木犀酸、3-羥基苯基丙酸、4-羥基苯基丙酸、2，3-二羥基苯基丙酸、d, 1-苯基乳酸、鄰羥基-d, 1-苯基乳酸、間羥基-d，1-苯基乳酸、對(duì)羥基-d，1-苯基乳酸和苯基丙酮酸、其混合物及其衍生物。
15.權(quán)利要求12的前藥組合物，其中所述肉桂酸類(lèi)選自肉桂酸、鄰香豆酸、間香豆酸、對(duì)香豆酸、2，3- 二羥基肉桂酸、2，6- 二羥基肉桂酸、咖啡酸、阿魏酸、異阿魏酸、5-羥基阿魏酸、芥子酸和2-羥基-3-苯基丙烯酸、其混合物及其衍生物。
16.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中所述至少一種芳基羧酸包括至少一種雜芳基羧酸。
17.權(quán)利要求16的前藥組合物，其中所述雜芳基羧酸具有以下通式V、V1、VI1、VII1、IX、X、X1、XII 或 XIII 或其組合:
其中R1、R2和R3獨(dú)立選自氫、羥基、氨基、胺基團(tuán)、酰胺基團(tuán)、巰基、氰基、硝基、鹵素、亞胺基團(tuán)、烷基、烷氧基、芳基、烯基、炔基、鹵代烷基、烷基芳基、芳基烷基、雜環(huán)基團(tuán)、芳基烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、擬基、硫釀基團(tuán)、砸釀基團(tuán)、娃烷基、娃烷基氧基、橫酸基和勝酸酷基團(tuán)。
18.權(quán)利要求16的前藥組合物，其中所述雜芳基羧酸選自煙酸(尼克酸)、異煙酸、批啶-2-甲酸、3-羥基吡啶-2-甲酸、6-羥基煙酸、檸嗪酸、2，6- 二羥基煙酸、犬尿烯酸、黃尿烯酸、6-羥基犬尿烯酸、8-甲氧基犬尿烯酸、7，8- 二羥基犬尿烯酸和7，8- 二氫-7，8- 二羥基犬尿烯酸、其混合物及其衍生物。
19.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中所述綴合物選自3-阿司匹林-氫嗎啡酮、3,6-二-阿司匹林-氫嗎啡酮、6-水楊酸-氫嗎啡酮、3-肉桂酸-氫嗎啡酮和3-苯甲酸-氫嗎啡酮。
20.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中所述至少一種綴合物用于治療麻醉品或阿片樣物質(zhì)濫用；用于預(yù)防麻醉品或阿片樣物質(zhì)戒斷；用于治療中度至重度疼痛；用于減少或預(yù)防口服、鼻內(nèi)或胃腸外藥物濫用；或用于提供口服、鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)藥物濫用抗性。
21.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中當(dāng)與未綴合的氫嗎啡酮相比時(shí)，經(jīng)歷相同的時(shí)間段，所述至少一種綴合物的口服給藥提供改善的AUC和隨時(shí)間的釋放速率。
22.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中當(dāng)與未綴合的氫嗎啡酮相比時(shí)，所述至少一種綴合物的口服給藥提供較小的口服PK分布差異性。
23.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中當(dāng)與未綴合的氫嗎啡酮相比時(shí)，所述至少一種綴合物的口服給藥提供減少的副作用。
24.權(quán)利要求23的前藥組合物，其中所述減少的副作用是減少的由阿片樣物質(zhì)引起的便秘。
25.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中所述至少一種綴合物以選自以下的劑型提供:片劑、膠囊劑、扁囊劑、栓劑、含片劑、錠劑、口服粉劑、溶液劑、口用膜劑、薄條劑、膏劑和混懸劑。
26.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中當(dāng)與等摩爾量的未綴合的氫嗎啡酮相比時(shí)，所述至少一種綴合物的口服給藥提供治療上生物等效的AUC和/或Cmax。
27.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中當(dāng)與等摩爾量的未綴合的氫嗎啡酮相比時(shí)，所述至少一種綴合物的口服給藥提供治療上生物等效的AUC和較低的Cmax。
28.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中當(dāng)與等摩爾量的未綴合的氫嗎啡酮相比時(shí)，所述至少一種綴合物的鼻內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥提供較低的AUC和/或C_。
29.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中當(dāng)與等摩爾量的未綴合的氫嗎啡酮相比時(shí)，所述至少一種綴合物的口服給藥提供降低的過(guò)劑量可能性。
30.權(quán)利要求1的前藥組合物，其中當(dāng)與未綴合的氫嗎啡酮相比時(shí)，所述至少一種綴合物提供提高的操縱抗性。
31.對(duì)患者進(jìn)行治療的方法，所述患者患有由阿片樣物質(zhì)與所述患者的阿片樣物質(zhì)受體的結(jié)合所介導(dǎo)的疾病、障礙或病癥，所述方法包括向所述患者口服給藥藥物有效量的權(quán)利要求I的包含至少一種綴合物的前藥組合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/485GK104136031SQ201280064641
【公開(kāi)日】2014年11月5日 申請(qǐng)日期:2012年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2011年10月26日
【發(fā)明者】T.米克爾, S.岡瑟, G.遲, J.坎斯基, A.K.馬丁, B.貝拉 申請(qǐng)人:凱姆制藥公司