包裝的益生菌組合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及包裝的益生菌組合物，其可用于在傷口和組織中治療或預(yù)防細(xì)菌定殖。本發(fā)明的特征是所述益生菌組合物含有益生微生物，其在所述益生菌組合物的貯藏期間與水直接接觸。本發(fā)明還涉及使用和生產(chǎn)所述益生菌組合物的方法。
【專利說明】包裝的益生菌組合物及其用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及包裝的益生菌組合物（packaged probiotic composition)，其可用于 在傷口和組織中治療或預(yù)防細(xì)菌定殖（bacterial colonisation)。本發(fā)明的特征是所述益 生菌組合物包含益生微生物，其在益生菌組合物的貯藏期間與水直接接觸。本發(fā)明還涉及 使用和生產(chǎn)所述益生菌組合物的方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 數(shù)十年來已知益生菌改善消化系統(tǒng)的健康，還改善腸中發(fā)生的炎癥或傷口（如果 發(fā)生的話）（治療潰瘍性腸炎（Colitis Ulcerosa)和克羅恩?。∕orbus Crohn))。
[0003] -些現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)還描述了用于局部施用的益生菌組合物。
[0004] W02008/074, 331公開了凍干的乳酸菌在傷口敷料中的用途。這樣的傷口敷料還可 以含有用于從傷口吸收滲出物的吸收劑材料。W02008/074, 331還公開了這樣的傷口敷料可 以含有水，但它沒有描述乳酸菌在貯藏期間與水接觸。
[0005] W000/61，201公開了抑制微生物感染的方法，經(jīng)常觀察到所述微生物感染與尿布 和其他衛(wèi)生產(chǎn)品的使用有關(guān)。更具體地，W000/61，201描述了將產(chǎn)生乳酸之細(xì)菌的水混懸 劑應(yīng)用于衛(wèi)生產(chǎn)品，所述產(chǎn)品是干燥的并且隨后使用所述衛(wèi)生產(chǎn)品。
[0006] 然而，沒有描述衛(wèi)生產(chǎn)品的產(chǎn)生乳酸之細(xì)菌在衛(wèi)生產(chǎn)品的貯藏期間與水接觸。
[0007] 發(fā)明概述
[0008] 本發(fā)明人意識到上述現(xiàn)有技術(shù)方法具有顯著的缺陷。
[0009] 現(xiàn)有技術(shù)中報道的干燥的益生微生物的使用導(dǎo)致所述微生物的生存力顯著喪失。 這種方法的另一個缺點是以干燥形式貯藏長時間后，重懸時活的微生物需要時間來恢復(fù)。 這一滯后時間延遲了由所述益生微生物提供的有益的降低感染的作用，并且降低了產(chǎn)品的 醫(yī)療價值。
[0010] 本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)了新型的益生菌組合物，其中所述益生微生物在貯藏期間在含水 介質(zhì)中存在并且在23°C具有超過3個月的保質(zhì)期。
[0011] 因此，本發(fā)明的一個方面涉及包裝的益生菌組合物，所述益生菌組合物包含：
[0012] -含水組合物，其含有活的第一益生微生物，以及
[0013] -支持劑（support agent)。
[0014] 本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，所述支持劑在貯藏期間與益生菌組合物中的含水 組合物直接接觸。所述支持劑可以例如已經(jīng)吸收所述含水組合物或者所述益生菌組合物可 以包含含有支持劑和含水組合物的水凝膠。
[0015] 出人意料地，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)對于這樣的一些實施方案，含水組合物中支持劑的穩(wěn) 定性對于獲得保質(zhì)期長的益生菌組合物是重要的。此外，可以期望支持劑在施用至傷口時 不降解。因此，在這樣的一些實施方案中，優(yōu)選的是，所述支持劑不可被所述含水組合物降 解。
[0016] 本發(fā)明的又一方面涉及生產(chǎn)包裝的益生菌組合物的方法，所述方法包括以下步 驟：
[0017] a)提供含水組合物，其含有活的第一益生微生物，
[0018] b)提供支持劑，
[0019] c)任選地，使所述支持劑與所述含水組合物接觸，以及
[0020] d)將所述支持劑和所述含水組合物的組合包裝到合適的初級容器中。
[0021] 如上所述，所述支持劑在本發(fā)明的一些實施方案中可以不可被所述含水組合物降 解。
[0022] 本發(fā)明的另一方面涉及治療人或動物對象的方法，所述人或動物對象具有定殖的 傷口或組織或者處于具有定殖之傷口或組織的風(fēng)險中，所述方法包括以下步驟：
[0023] 1)提供如本文所述的包裝的益生菌組合物，
[0024] 2)打開初級容器，其中已經(jīng)包裝了所述益生菌組合物，以及
[0025] 3)將所述益生菌組合物施用至所述定殖的傷口或組織。
[0026] 動物對象的可用實例是家養(yǎng)動物，例如牛、豬、馬、綿羊、山羊、駱駝、貓和狗。
[0027] 本發(fā)明的另一方面涉及本文中所述的益生菌組合物，其用于治療或預(yù)防定殖的傷 口或組織。
[0028] 附圖簡述
[0029] 圖1是根據(jù)本發(fā)明的墊傷口敷料型益生菌組合物之橫截面的示意圖，
[0030] 圖2a是墊敷料型益生菌組合物（1)的示意圖，所述墊敷料型益生菌組合物包含含 有含水組合物的儲庫（6)和分離的支持劑（8)，
[0031] 圖2b是圖2a之墊敷料型益生菌組合物⑴的示意圖，其中所述儲庫（6)的含水 組合物已經(jīng)轉(zhuǎn)移到支持劑（2)，
[0032] 圖3a是用于制備黏性敷料型益生菌組合物之組件的橫截面的示意圖，
[0033] 圖3b是黏性敷料型益生菌組合物（1)的示意圖，
[0034] 圖4a是黏性敷料型益生菌組合物（1)的示意圖，所述黏性敷料型益生菌組合物包 含含有含水組合物的儲庫（6)和分離的支持劑（8)，以及
[0035] 圖4b是黏性敷料型益生菌組合物（1)的示意圖，其中所述儲庫（6)的含水組合物 已經(jīng)轉(zhuǎn)移到支持劑（9)。
[0036] 圖5是包裝的藥盒（packaged kit)的示意圖，所述包裝的藥盒包含含有含水組合 物（11)的密封的第一次級容器（10)和包含支持劑（8)的第二次級容器（13)。
[0037] 發(fā)明詳述
[0038] 如提到的，本發(fā)明的一方面涉及包裝的益生菌組合物，所述益生菌組合物包含：
[0039] -含水組合物，其包含活的第一益生微生物，以及
[0040] -支持劑。
[0041] 所述益生菌組合物可以是半均質(zhì)（semi-homogeneous)組合物，例如基本上由含 水組合物和支持劑組成的水凝膠，或者其可以是含有多個結(jié)構(gòu)組件（除含水組合物和支持 齊U外）的結(jié)構(gòu)化組合物。這樣的結(jié)構(gòu)化益生菌組合物的實例是黏性傷口敷料，其（除支持 劑和含水組合物外）可以含有與支持劑和黏合劑層連接的頂層。
[0042] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"基本由......組成"意指關(guān)注的方法或產(chǎn)品由特定 的材料或步驟以及不顯著影響本發(fā)明之基礎(chǔ)和新穎特征的那些組成。
[0043] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"包裝的益生菌組合物"涉及封閉在合適容器中的益生 菌組合物，所述容器（例如初級容器）防止所述益生菌組合物受到來自環(huán)境的污染。優(yōu)選 地，所述初級容器形成使益生菌組合物避免外部非無菌環(huán)境的屏障。所述初級容器優(yōu)選為 當(dāng)使用益生菌組合物（例如作為傷口敷料）時第一次破裂。
[0044] 所述含水組合物包含第一益生微生物，其特征為活的微生物，當(dāng)施用至宿主時其 可憑借其替換、抑制和/或摧毀病原微生物的能力賦予健康益處。當(dāng)施用至傷口或組織時， 益生微生物具有抑制和/或防止病原微生物在傷口或組織中定殖的能力。
[0045] 在本發(fā)明的上下文中，短語"Y和/或X"意指"Y"或"X"或者"Y和X"。沿相同 的邏輯思路（line of logic)，短語"如如…叫^和/或叫"意指"化"或"巧"或…或 或"η/'或者組分ηι，η2, · · · 和叫的任意組合。
[0046] 含水組合物中的益生微生物是活的并且因此至少能夠是代謝活躍的以及還優(yōu)選 地能夠生長。當(dāng)用作所述益生菌組合物的組分時并且當(dāng)與來自傷口或組織之滲出物中存 在的一種或更多種可代謝底物或營養(yǎng)物接觸時，益生微生物優(yōu)選具有代謝活性和生長的能 力。
[0047] 含水組合物優(yōu)選為含水液體并且通常含有大量的水。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方 案中，含水組合物含有相對于含水組合物之總重量至少50% (w/w)量的水。
[0048] 例如，含水組合物可以含有至少60% (w/w)量的水，例如至少70% (w/w)，優(yōu)選至 少80% (w/w)，甚至更優(yōu)選至少90% (w/w)。
[0049] 可以優(yōu)選的是，含水組合物含有至少95% (w/w)(例如至少97% (w/w))之量的 水。
[0050] 含水組合物可以例如含有50 % -99. 9 % (w/w)范圍內(nèi)之量的水，例如在 60%-99. 7% (w/w)的范圍內(nèi)，優(yōu)選在70%-99. 5% (w/w)的范圍內(nèi)，例如在80%-99. 3% (w/w)的范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選在905^-99.1% (w/w)的范圍內(nèi)，例如在955^-99% (w/w)的 范圍內(nèi)。
[0051] 應(yīng)當(dāng)注意的是，含水組合物的水還涵蓋益生微生物所包含的水。
[0052] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，第一益生微生物是細(xì)菌或真菌。特別優(yōu)選的是 所述第一益生微生物為細(xì)菌。
[0053] 優(yōu)選所述細(xì)菌是厭氧細(xì)菌，例如產(chǎn)生乳酸的細(xì)菌，例如乳桿菌屬（Lactobacillus species)或雙歧桿菌屬（Bifodobacterlum species)。
[0054] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，第一益生微生物（例如乳酸乳桿菌 (Lactobacillus lactic)和短乳桿菌（Lactobaeillus brevis)的亞種）能夠產(chǎn)生一種或 更多種細(xì)菌素（bacteriocin)。產(chǎn)生細(xì)菌素的微生物在本發(fā)明的情形下是有利的，因為已知 細(xì)菌素作為窄譜抗生素充當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)毒素并抑制其他細(xì)菌菌株的生長。
[0055] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，益生微生物為乳酸菌。所述乳酸菌可以是例 如屬于選自以下之屬的細(xì)菌：肉食桿菌屬（Carnobacterium)、腸球菌屬（Enterococcus)、 乳桿菌屬（Lactobacillus)、乳球菌屬（Lactococcus)、明串珠菌屬（Leuconostoc)、酒球 菌屬（Oenococcus)、片球菌屬（Pediococcus)、鏈球菌屬（Streptococcus)、四聯(lián)球菌屬 (Tetragenococcus)、漫游球菌屬（Vaggococcus)、魏斯氏菌屬（Weissella)和雙歧桿菌屬 (Bifodobacterium)〇
[0056] 在本發(fā)明的一些實施方案中，第一益生微生物為芽孢桿菌屬菌株（例如，凝結(jié)芽 抱桿菌（B.coagulans))。
[0057] 在本發(fā)明的另一些實施方案中，第一益生微生物為酵母，例如布拉酵母 (Saccharomyces boulardii)、釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae)或米曲霉 (Aspergillus oryzae)〇
[0058] 另一些可用的乳酸菌和非乳酸菌可見于W02008/074, 331或W000/61，201。
[0059] 含水組合物可以含有選自上述微生物的一種或更多種另外的益生微生物。含水組 合物可以例如含有第二益生微生物，其與第一益生微生物不同，以及甚至第三益生微生物， 其與第一和第二益生微生物不同。
[0060] 此外，含水組合物還可以含有一種或更多種非益生微生物（例如非益生乳酸菌）。
[0061] 然而，優(yōu)選這樣的含水組合物和益生菌組合物都不含有病原微生物。
[0062] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，含水組合物含有總量為至少約103cfu(菌落形 成單位）/mL的益生微生物。益生菌組合物可以例如含有總量為至少約10 4cfu、優(yōu)選至少 105cfu (例如至少106cfu或至少107cfu)以及甚至更優(yōu)選至少108cfu/mL (例如至少109cfu/ mL)的益生微生物。
[0063] 或者，含水組合物可以含有總量為103cfu/mL至10lclcfu/mL的益生微生物，優(yōu)選 10 scfu/mL至109cfu/mL,甚至更優(yōu)選106cfu/mL至10 8cfu/mL的益生微生物。本領(lǐng)域技術(shù)人 員將理解，益生微生物的總量涵蓋第一益生微生物的所有單個細(xì)胞以及任何另外的益生微 生物的單個細(xì)胞。
[0064] 本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)包裝的益生微生物的貯藏有時與不期望的氣體在包裝的益生菌 組合物中產(chǎn)生相關(guān)。甚至溫和程度的氣體產(chǎn)生可以導(dǎo)致在支持劑中或在益生菌組合物的其 他地方形成氣泡，這可以降低益生菌組合物的整體效力。大程度的氣體產(chǎn)生能夠使所述益 生菌組合物已經(jīng)包裝在其中的包裝膨脹甚至使其爆炸，這種情況下益生菌組合物變得毫無 用處。
[0065] 本發(fā)明人還已發(fā)現(xiàn)與不期望的氣體形成有關(guān)的問題可以通過限制含水組合物中 低分子含碳營養(yǎng)物的量來解決。
[0066] 因此，在本發(fā)明一些優(yōu)選的實施方案中，含水組合物中分子量為至多5000g/mol 的含碳營養(yǎng)物的總量為相對于含水組合物的重量至多0.5% (w/w)。例如含水組合物中分 子量為至多5000g/mol的含碳營養(yǎng)物的總量可以是相對于含水組合物的重量至多0. 2% (w/w)，優(yōu)選至多0.1% (w/w)，并且甚至更優(yōu)選相對于含水組合物的重量至多0.05% (w/ w)，例如至多 0.001% (w/w)。
[0067] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"分子量為至多5000g/mol的含碳營養(yǎng)物"涉及充當(dāng)?shù)?一益生微生物之營養(yǎng)物和碳源的有機(jī)化合物。這樣的化合物為例如醇、碳水化合物、肽、月旨 肪酸及其組合。應(yīng)當(dāng)注意，對益生微生物沒有營養(yǎng)價值的含碳化合物不被視為根據(jù)本發(fā)明 的含碳營養(yǎng)物。
[0068] 此外，含碳營養(yǎng)物優(yōu)選被含水組合物中的益生微生物降解和/或代謝的那些。含 水組合物中益生微生物的治療效力被認(rèn)為取決于微生物的代謝活性，從而傷口部位的pH 被降低至抑制病原生物體增殖并且抑制這樣的病原體產(chǎn)生蛋白水解酶的水平。
[0069] 第一益生微生物（或另外的益生微生物）的生存力是pH依賴的，并且如果含水組 合物具有至多為pH6. 0的pH，那么包裝的益生菌組合物的保質(zhì)期延長。例如，含水組合物可 以具有至多PH5,優(yōu)選至多pH4. 5,甚至更優(yōu)選至多pH4的pH。
[0070] 在一個實施方案中，包裝的益生菌組合物的含水組合物具有范圍為pH2至6的pH。 例如，含水組合物可以具有范圍為pH2. 5至5,優(yōu)選范圍為pH3. 0至4. 5,或者甚至更優(yōu)選范 圍為PH3.0至4.0的pH。
[0071] 或者,含水組合物可以具有范圍為pH4至6,優(yōu)選范圍為pH4. 3至5. 7,或者甚至更 優(yōu)選范圍為PH4. 7至5. 3的pH。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這些范圍內(nèi)的pH降低患者的不適和灼燒感，其 在向傷口施用酸物質(zhì)時出現(xiàn)。
[0072] 在本發(fā)明的上下文中提到的pH值涉及相關(guān)液體在25°C的pH值。
[0073] 此外，通過將益生微生物保持在相同的培養(yǎng)基中，益生微生物的穩(wěn)定性和/或生 存力改善，其中所述微生物已經(jīng)在培養(yǎng)基中發(fā)酵并且至少優(yōu)選在含水組合物中存在一種或 更多種發(fā)酵產(chǎn)物。
[0074] 乳酸是乳酸菌發(fā)酵產(chǎn)物，所述乳酸菌適合用于本發(fā)明的包裝的益生菌組合物并且 因此可以存在于含有第一益生微生物的含水組合物中。
[0075] 在本發(fā)明的一些實施方案中，含水組合物基本上由發(fā)酵液（fermentation broth) 組成，所述發(fā)酵液通過將益生微生物與含碳營養(yǎng)物發(fā)酵直到基本上所有含碳營養(yǎng)物已經(jīng)耗 盡獲得。然而，可能精制發(fā)酵液?？梢岳鐑?yōu)選地移除生理上不可接受的組分，一旦其施用 至待治療的傷口或組織，其干擾傷口愈合過程或者其抑制益生微生物的代謝和/或生長。
[0076] 此外，乳酸還是適合用于調(diào)節(jié)含水組合物之pH的酸。
[0077] 在一些實施方案中，包裝的益生菌組合物的含水組合物包含相對于含水組合物之 重量至少約0.01% (w/w)的乳酸。例如，含水組合物可以含有至少0.05% (w/w)，例如至 少0.1% (w/w)，優(yōu)選至少0.2% (w/w)，例如至少0.4% (w/w)，以及甚至更優(yōu)選至少0.6% (w/w)，例如至少1% (w/w)的乳酸。
[0078] 例如，含水組合物可以含有范圍為0.01%-2% (w/w)，優(yōu)選范圍為0. 1 %-1.5% (w/w)，甚至更優(yōu)選范圍為0. 2% -1% (w/w)的乳酸量。
[0079] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"乳酸"涉及質(zhì)子化和去質(zhì)子化狀態(tài)的乳酸并且因此還 涵蓋了乳酸鹽。
[0080] 一旦益生菌組合物已經(jīng)被施用至待治療的傷口或組織并且因此在與傷口或組織 之病原微生物的競爭中勝出，含水組合物以及其中所含的益生微生物提供迅速的益生效 果。
[0081] 含水組合物可以例如通過發(fā)酵過程產(chǎn)生，其中益生微生物與水和營養(yǎng)物混合并在 合適的溫度（例如范圍為20-45°C，例如大于約35°C)發(fā)酵。優(yōu)選地，發(fā)酵持續(xù)直到基本上 所有的含碳營養(yǎng)物已經(jīng)被益生微生物消耗。
[0082] 含水組合物還可以含有其他可用的組分（例如鹽、pH緩沖劑和/或生長輔助因 子），其有益于益生微生物的穩(wěn)定性和醫(yī)療效果。
[0083] 可用的緩沖劑的實例為磷酸鹽、乳酸、乙酸和酒石酸緩沖液。磷酸鹽緩沖劑形成磷 酸鹽緩沖鹽水溶液的一部分。
[0084] 益生菌組合物包含支持劑，其優(yōu)選具有打開的并且例如多孔的結(jié)構(gòu)，其充當(dāng)包含 第一益生微生物之含水組合物的結(jié)構(gòu)支持。或者，支持劑可以是凝膠網(wǎng)絡(luò)或者可以具有凝 膠形成特性并且與含水組合物組合形成水凝膠。
[0085] 當(dāng)支持劑的形式是纖維、泡沫或者形成水凝膠片層的凝膠網(wǎng)絡(luò)時，支持劑的厚度 有時是相關(guān)的特征。在本發(fā)明的一些實施方案中，支持劑的厚度（即，支持劑面向傷口或組 織的一側(cè)與相反的一側(cè)之間的距離）為至多5cm、例如至多4cm或者例如至多3cm。例如， 支持劑可以具有至多2cm的厚度。
[0086] 在本發(fā)明的一些實施方案中，支持劑具有范圍為0. lcm_5cm，優(yōu)選范圍為 0. 2cm-4cm，甚至更優(yōu)選范圍為0. 5cm-3cm的厚度。例如，支持劑可以具有范圍為lcm-2cm 厚度。
[0087] 支持劑甚至可以更薄，并且在本發(fā)明的一些實施方案中，支持劑具有范圍為 0.05cm-2cm，優(yōu)選范圍為0· lcm-1. 5cm，甚至更優(yōu)選范圍為0· 2-lcm的厚度。例如，支持劑可 以具有范圍為0. 3cm-0. 8cm的厚度。支持劑可以例如具有范圍為0. lcm-0. 5cm的厚度。 [0088] 此外，支持劑優(yōu)選具有吸水和/或保水性質(zhì)。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，支 持劑是不溶于水的。在本發(fā)明的情況下，如果支持劑在23°C有至多0. 5g/100g水的溶解度， 那么認(rèn)為它是不溶于水的。
[0089] 例如，可以優(yōu)選支持劑包含一種或更多種固體材料或者甚至由其組成。支持劑可 以例如包含一種或更多種聚合物材料或者甚至由其組成。
[0090] 支持劑優(yōu)選包含一種或更多種生物相容的材料或者甚至由其組成，并且因此優(yōu)選 適合用于支持組合物中活的益生微生物并且適用于接觸傷口或組織二者。
[0091] 在本發(fā)明的一些實施方案中，支持劑不與微生物不可逆地結(jié)合并且不阻止組合物 中微生物的生長和遷移。在本發(fā)明的一些優(yōu)選實施方案中，支持劑的孔徑尺寸為益生微生 物的平均直徑的至少5倍，優(yōu)選至少10倍，甚至更優(yōu)選益生微生物的平均直徑的至少20 倍。
[0092] 在本發(fā)明的另一些實施方案中，支持劑與至少一些益生微生物不可逆地結(jié)合。
[0093] 支持劑可以例如包含一種或更多種基于選自以下的聚合物材料或者甚至由其組 成：聚酯、聚丙烯、聚乙烯、聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚氨酯、聚乙酸乙烯酯、 多糖及其組合。支持劑可以例如包含一種或更多種基于選自以下的一種或更多種單體或者 甚至由其組成：丙烯酸鈉、丙烯酸、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯及其組合。
[0094] 用于支持劑的聚合物材料可以例如包含交聯(lián)的聚合物或者甚至由其組成。本質(zhì)上 不親水的材料（例如聚乙烯或聚丙烯）可以具有修飾的表面，其賦予其親水性?；蛘撸举|(zhì) 上不親水的材料可以與親水的材料混合。
[0095] 通常優(yōu)選在使用前的貯藏期間保持其形狀、結(jié)構(gòu)和/或顏色的支持劑，以確保包 裝的益生菌組合物足夠的保質(zhì)期。
[0096] 本發(fā)明人還出人意料地發(fā)現(xiàn)對于這樣的實施方案，含水組合物中支持劑的穩(wěn)定性 對于獲得保質(zhì)期長的益生菌組合物是重要的。此外，可以期望的是，當(dāng)施用至傷口時支持劑 不降解。因此，在這樣的一些實施方案中優(yōu)選不可被含水組合物降解的支持劑。
[0097] 對于本發(fā)明的一些實施方案，其中含水組合物在貯藏期間與支持劑接觸，優(yōu)選支 持劑不可被含水組合物降解。例如，不含有可水解之主鏈鍵的支持劑傾向于不可降解。 [0098] 這樣的支持劑優(yōu)選地由一種或更多種聚合物材料形成，所述材料不含有包含在含 水組合物中存在的pH下易于水解之鍵型的聚合物主鏈。含水組合物通常具有溫和的酸性 pH(pH2-6)。
[0099] 此外，來自益生微生物的酶（其可以存在于含水組合物中）可促進(jìn)支持劑的降解。 因此，優(yōu)選這樣的支持劑，其由一種或更多種聚合物材料形成，所述材料不含有包含在含水 組合物之特定酶的存在下易于水解之鍵型的聚合物主鏈。
[0100] 在本發(fā)明的上下文中，術(shù)語"不可降解的支持劑"意指在長期暴露于含水組合物的 期間僅表現(xiàn)出非常有限的降解或者優(yōu)選沒有降解。
[0101] 支持劑的降解性取決于含水組合物的實際pH和其中含有的酶。因此，可有必要進(jìn) 行測定以測試特定支持劑是否不可被含水組合物降解。
[0102] 然而，支持劑（其通常不可被本文所述的含水組合物降解）可以例如包含一種或 更多種選自以下的聚合物材料或者甚至由其組成：酸穩(wěn)定的聚酯、聚氨酯、聚丙烯、聚乙烯、 聚丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯及其組合。
[0103] 如果支持劑是凝膠網(wǎng)絡(luò)并且益生菌組合物包含無定型水凝膠，其包含支持劑和含 水組合物二者，那么優(yōu)選當(dāng)加熱至35°C的溫度持續(xù)3天時，益生菌組合物損失其黏度的至 多25%。黏度的損失如下測量：
[0104]

【權(quán)利要求】
1. 包裝的益生菌組合物，所述益生菌組合物包含： -含水組合物，其含有活的第一益生微生物，所述含水組合物含有相對于所述含水組合 物之總重量至少50% (w/w)量的水，以及 -支持劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的包裝的益生菌組合物，其是包裝的藥盒，所述藥盒包含： -密封的第一次級容器，其包含所述含水組合物，以及 -所述支持劑。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的包裝的益生菌組合物，其中所述密封的第一次級容器中含水 組合物的量在所述支持劑之持水量的50%至200%的范圍內(nèi)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的包裝的益生菌組合物，其中所述支持劑能夠覆蓋范圍為 1至500cm2的皮膚面積。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中所述密封的第一次 級容器含有用于在使用前攪動所述含水組合物的機(jī)構(gòu)。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中所述含水組合物具有 范圍為pH2至6的pH。
7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中所述支持劑不溶于 水。
8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中所述第一益生微生物 是細(xì)菌或真菌。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中所述益生菌組合物包 含至少0. lmL含水組合物。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中所述支持劑與所述 含水組合物之間的重量比為至多1 : 1。
11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中所述含水組合物 中分子量為至多5000g/mol之含碳營養(yǎng)物的總量為相對于所述含水組合物之重量的至多 0. 5% (w/w) 〇
12. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的益生菌組合物，其中所述支持劑包含一種或更 多種選自以下形式的材料：纖維、泡沫、凝膠網(wǎng)絡(luò)、凝膠形成劑及其組合。
13. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中所述支持劑是不溶 于水的凝膠形成劑。
14. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中所述含水組合物與 所述支持劑接觸。
15. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，其中當(dāng)所述益生菌組合 物處于第一狀態(tài)時，所述含水組合物不與所述支持劑接觸，但是其中所述益生菌組合物可 轉(zhuǎn)變成第二狀態(tài)，在這種情況下所述含水組合物與所述支持劑接觸。
16. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的包裝的益生菌組合物，所述包裝的益生菌組合 物當(dāng)保持在23°C的溫度和50%的相對濕度時具有至少3個月的保質(zhì)期。
17. 生產(chǎn)包裝的益生菌組合物的方法，所述方法包括以下步驟： a)提供含水組合物，其含有活的第一益生微生物， b) 提供支持劑， c) 任選地，使所述支持劑與所述含水組合物接觸，以及 d) 將所述支持劑與所述含水組合物的組合包裝到合適的初級容器中。
18. 治療人或動物對象的方法，所述人或動物對象具有定殖的傷口或組織，或者處于具 有定殖之傷口或組織的風(fēng)險中，所述方法包括以下步驟： 1) 提供根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的包裝的益生菌組合物， 2) 打開初級容器，其中已經(jīng)包裝了所述益生菌組合物，以及 3) 將所述益生菌組合物施用至所述定殖的傷口或組織。
19. 根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項所述的益生菌組合物，其用于治療或預(yù)防定殖的傷 口或組織。
【文檔編號】A61F13/00GK104159548SQ201280064533
【公開日】2014年11月19日 申請日期:2012年11月23日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月25日
【發(fā)明者】布賴恩·尼爾森, 埃里克·尼爾森, 海倫妮·卡勒亨納 申請人:米庫瑞公司