作為大麻素受體2激動(dòng)劑的[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中A和R至R3如在說(shuō)明書和權(quán)利要求書中所定義。該式(I)的化合物可以作為藥物使用。
【專利說(shuō)明】作為大麻素受體2激動(dòng)劑的[1,2, 3]三唑并[4, 5-D]嘧啶
衍生物
[0001]本發(fā)明涉及可用于在哺乳動(dòng)物中治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，并特別涉及為大麻素受體2的優(yōu)選激動(dòng)劑的化合物。式(I)化合物特別可用于治療或預(yù)防例如疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼，糖尿病，炎癥，炎性腸病，缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血,心肌梗死,系統(tǒng)性硬化,熱損傷,燒傷,肥大性疤痕,瘢痕疙瘩,齦炎發(fā)熱,肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過(guò)性缺血發(fā)作或葡萄膜炎。
[0002]本發(fā)明特別涉及式⑴化合物，
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式⑴的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A是亞烷基、-CH2C(O)-或不存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中A是亞烷基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中A是亞甲基、亞乙基或-CH(CH3)'
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、鹵代雜芳基或烷基雜芳基，其中雜環(huán)基是氧雜環(huán)丁烷基，并且其中雜芳基是吡啶基或呋咱基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是烷基、鹵代烷基、羥基、烷氧基、苯基、鹵代苯基、烷氧基苯基、鹵代烷基苯基、鹵代烷氧基苯基、氰基苯基、環(huán)烷基、氧雜環(huán)丁烷基、吡啶基、鹵代吡啶基或烷基咲咱基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1是三氟甲基、苯基、氯苯基、溴苯基、氰基苯基、環(huán)己基、吡啶基、氯吡啶基、甲基呋咱基或三氟甲基苯基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2是叔丁基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是_NR4R5。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、鹵代吡咯烷基或羥基吡咯烷基。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中的任一項(xiàng)所述的化合物，其中R4和R5與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉基、二氟吡咯烷基或羥基吡咯烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自 5-叔丁基-2-(2-氯-芐基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-2-(2-氯-4-氟-芐基)-7-嗎啉-4-基-2H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧 啶； 5-叔丁基-7- (3,3- 二氟-吡咯烷-1-基)-2- (2-甲氧基-乙基)-2H-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 2-[5-叔丁 基-7-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-2-基]-乙醇； 5-叔丁基-2-環(huán)己基甲基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶； 5-叔丁基-2-(3_ 氣-芐基)_7_(3, 3_ 二氣-吡略燒-1-基)-2H-[I, 2, 3] 二唑并[4,5-d]嘧啶； 5-叔丁基-2-(4-氯-芐基)-7-(3, 3-二氟-吡咯燒-1-基)-2H-[I, 2, 3] 二唑并[4,5-d]嘧啶； 5-叔丁基 _2_ (2, 3- 二氣 _ 芐基)~7~ (3, 3- 二氣 _ 吡略燒-1-基)-2H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； 5-叔丁基 _2_ (2, 4- 二氣 _ 芐基)_7_ (3, 3- 二氣 _ 吡略燒-1-基)_2H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； 5-叔丁基 _2_ (2, 5- 二氣 _ 芐基)~7~ (3, 3- 二氣 _ 吡略燒-1-基)-2H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； 5-叔丁基 _2_ (2, 6- 二氣 _ 芐基)~7~ (3, 3- 二氣 _ 吡略燒-1-基)-2H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； 5-叔丁基 _2_ (2-氣 _4_ 氣-芐基)_7_ (3, 3- 二氣 _ 吡略燒-1-基)_2H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； 5-叔丁基 _2_ (2-氣 _6_ 氣-芐基)_7_ (3, 3- 二氣 _ 吡略燒-1-基)_2H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； 5-叔丁基_7_ (3, 3_ 二氣-吡略燒-1-基)-2-吡唳-2-基甲基_2Η_[1, 2,3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； 5-叔丁基_7_ (3, 3_ 二氣-吡略燒-1 -基)-2-吡唳-3-基甲基_2H_[1, 2,3] 二唑并
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中的任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物選自 . 5-叔丁基-2-(2-氯-芐基)-7-嗎啉-4-基-2H-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶； . 5-叔丁基-2-環(huán)己基甲基-7- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-2H-[1，2，3]三唑并[4，.5-d]嘧啶； . 5-叔丁基-7- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-2-吡啶-4-基甲基-2H-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶； . 5-叔丁基-rJ- (3, 3- 二氣-批略燒-1-基)-2- (2,2,2- 二氣-乙基)-2H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； . 2_(2_ 漠-芐基)_5_ 叔丁基 _7_(3, 3_ 二氣-批略燒-1-基)-2H-[I, 2, 3] 二唑并[4,.5-d]嘧啶； .2-[5_叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶_2_基甲基]-苯甲臆； .5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-2-苯乙基-2H-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； . 5-叔丁基-2_[ (R) -1- (2-氣-苯基)_ 乙基]-rJ- (3, 3- 二氣 _ 批略燒-1-基)-2H_[1,.2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； .5-叔丁基_2_ (4-氣-吡唳-3-基甲基)-7- (3, 3- 二氣_吡略燒-1-基)_2H_[1, 2, 3]三唑并[4，5-d]嘧啶； .5-叔丁基_2_ (3-氣-吡唳-2-基甲基)-7- (3, 3- 二氣_吡略燒-1-基)_2H_[1, 2, 3]三唑并[4，5-d]嘧啶； . 5-叔丁基-7-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-2-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)_2H_[1，2，.3]三唑并[4,5-d]嘧啶； .5-叔丁基_2_ (3-氣-吡唳-4-基甲基)-7- (3, 3- 二氣_吡略燒-1-基)_2H_[1, 2, 3]三唑并[4，5-d]嘧啶；和 (S)-1-[5-叔丁基-2-(2-三氟甲基-芐基)-2Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇。
15.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括式(A)的化合物
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
18.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥,糖尿病性視網(wǎng)膜病變,青光眼,糖尿病,炎癥,炎性腸病,缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系統(tǒng)性硬化，熱損傷，燒傷，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過(guò)性缺血發(fā)作或葡萄膜炎的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼，糖尿病，炎癥，炎性腸病，缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死,系統(tǒng)性硬化,熱損傷,燒傷,肥大性疤痕,瘢痕疙瘩,齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過(guò)性缺血發(fā)作或葡萄膜炎。
21.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼,糖尿病，炎癥,炎性腸病,缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系統(tǒng)性硬化，熱損傷，燒傷，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過(guò)性缺血發(fā)作或葡萄膜炎。
22.一種用于治療或預(yù)防疼痛，動(dòng)脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼，糖尿病，炎癥，炎性腸病，缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死,系統(tǒng)性硬化,熱損傷,燒傷,肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過(guò)性缺血發(fā)作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥有效量的如權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)定義的化合物。
23.如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK104039791SQ201280057272
【公開日】2014年9月10日 申請(qǐng)日期:2012年11月22日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月25日
【發(fā)明者】卡泰麗娜·比桑茨, 尤偉·格雷瑟, 金原篤, 馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 斯蒂芬·勒韋爾, M·羅杰斯-埃文斯 申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司