作為類香草素受體配體的具有被含n-基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)的被取代的基于吡唑基的羧酰 ...的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及作為類香草素受體配體的具有被含N-基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)的式(R)的被取代的基于吡唑基的羧酰胺和脲衍生物、含有這些化合物的藥物組合物以及用于治療和/或預(yù)防疼痛和其它疾病和/或病癥的這些化合物。
【專利說明】作為類香草素受體配體的具有被含N-基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)的被取代的基于吡唑基的羧酰胺和脲衍生物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及作為類香草素受體配體的具有被含N-基團(tuán)取代的苯基基團(tuán)的被取代的基于吡唑基的羧酰胺和脲衍生物、含有這些化合物的藥物組合物以及用于治療和/或預(yù)防疼痛和其它疾病和/或病癥的這些化合物。
[0002]發(fā)明背景
疼痛治療，尤其是神經(jīng)性疼痛，在醫(yī)學(xué)界極為重要。世界各地都需要有效治療疼痛的方法。對慢性及非慢性疼痛狀態(tài)給予患者關(guān)注的及目標(biāo)導(dǎo)向的治療有迫切需求，這被認(rèn)為是成功的且有效的治療患者疼痛的方式，其也被記載在許多科學(xué)研究中，這些研究近期出現(xiàn)在應(yīng)用止痛藥領(lǐng)域或?qū)Ω惺艿幕A(chǔ)研究中。
[0003]類香草素受體亞型I (VR1/TRPV1)，通常也稱為辣椒素受體，是治療疼痛的一合適起始點(diǎn)，尤其是選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛與內(nèi)臟疼痛的疼痛。尤其是，該受體會(huì)被類香草素(例如辣椒素)、熱與質(zhì)子激發(fā)，且在形成疼痛上扮演著核心角色。此外，該受體對許多其它生理與病理生理過程也極為重要，且是在治療許多其它病癥，例如偏頭痛、抑郁癥、神經(jīng)退化性疾病、認(rèn)知病癥、焦慮狀態(tài)、癲癇癥、咳嗽、腹瀉、瘙癢癥、炎癥、心血管系統(tǒng)病癥、飲食病癥、藥物依賴、藥物濫用及尿失禁時(shí)的合適靶標(biāo)。
[0004]對類香草素受體亞型I (VR1/TRPV1)具有親和性的化合物可從例如WO2010/127855-A 2 和 WO 2010/127856-A2 得知。
[0005]還需要其它的化合物，需要該其它化合物不僅對類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)本身具親和性G艾力，療廣.)，還要具有類似的或更好的性能。
[0006]因此，改善該化合物的代謝穩(wěn)定性、在水性介質(zhì)中的溶解度或可透性是有利的。這些因素有益于口服生物利用度，或可改變PK/PD(藥物動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué))的性質(zhì)；例如，其可導(dǎo)致更有利的效力期限。
[0007]與參與藥物組合物的吸收和排泄的轉(zhuǎn)運(yùn)分子具有微弱或不存在的相互作用也可被視為生物利用度得到改善和藥物組合物相互作用最低的證據(jù)。此外，與參與藥物組合物的分解和排泄的酶的相互作用也應(yīng)盡可能低，因此此類測試結(jié)果還建議藥物組合物的最低相互作用或完全無相互作用是被期望的。
[0008]因此，本發(fā)明的目的是提供新穎化合物，優(yōu)選優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)的化合物。該化合物應(yīng)特別適合作為藥物組合物中的藥理活性成分，優(yōu)選用在用于治療和/或預(yù)防至少部分由類香草素受體I (VR1/TRPV1受體)介導(dǎo)的病癥或疾病的藥物組合物中。
[0009]該目的通過本文所述的主題達(dá)成。
[0010]已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)，如下所示的通式(R)的取代化合物呈現(xiàn)出對類香草素受體亞型
I(VR1/TRPV1)極強(qiáng)的親和性，因此特別適合用于預(yù)防和/或治療至少部分由類香草素受體I (VR1/TRPV1)介導(dǎo)的病癥或疾病。
[0011]特別合適的是如下所示的通式(R)的取代化合物，除對VRl-受體的活性外，其顯示一種或多種其它有利的性質(zhì)，例如，合適的效力、合適的療效、不升高體溫和/或熱痛閾值；在生物學(xué)相關(guān)介質(zhì)中適當(dāng)?shù)娜芙舛龋缢越橘|(zhì)，特別是在生理學(xué)上可接受的pH值的水性介質(zhì)中，例如在緩沖系統(tǒng)中，例如在磷酸鹽緩沖系統(tǒng)中；合適的代謝穩(wěn)定性和多樣性(例如，對肝臟酶(例如細(xì)胞色素P450 (CYP)酶)的氧化能力的足夠穩(wěn)定性和關(guān)于通過這些酶代謝消除方面的足夠多樣性)；等等。
[0012]本發(fā)明因此涉及通式(R)的取代化合物，
【權(quán)利要求】
1.通式(R)的取代化合物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于 R2代表CF3、叔丁基或環(huán)丙基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于
R1CI1、Rici2 和 Rici3 彼此獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CFH2、CF2H、CF3、CN、CH2-OH、CH2-0CH3、0CF3、OH、CH3> CH2CH3> CH(CH3)2> O-CH3> 0_CH2CH3、NH2, NH(CH3)和 N(CH3)2。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于 A表示N， R112代表H或Cy烷基，其是未取代的或被1、2或3個(gè)選自F、Cl、Br、0H、=0和OCH3的取代基單取代、二取代或三取代， R113代表H、S(=0)2-NH2、C1^4烷基或S(ZO)2-Ch烷基，其中C^4烷基在每種情況下是未取代的或被1、2或3個(gè)選自F、Cl、Br、OH、=O和OCH3的取代基單取代、二取代或三取代， 或-條件是q關(guān)O - R112和R113與將其連接的氮原子一起形成3至6元雜環(huán)基，其是未取代的或被1、2或.3 個(gè)彼此獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、CN、CF3> CH3> CH2CH3^ CH(CH3)2、叔丁基、環(huán)丙基、0H、=0、OCH3>0CF3、NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基單取代、二取代或三取代， 或
A 表示 CH 或 C (CH3), R112代表H或C1^烷基，其是未取代的或被1、2或3個(gè)選自F、Cl、Br、0H、=0和OCH3的取代基單取代、二取代或三取代， R113代表H、S (=0) 2-NH2、Ch烷基，其是未取代的或被1、2或3個(gè)選自F、Cl、Br、OH、=0和OCH3的取代基單取代、二取代或三取代， 或-條件是q關(guān)O - R112和R113與將其連接的氮原子一起形成3至6元雜環(huán)基，其是未取代的或被1、2或.3 個(gè)彼此獨(dú)立地選自 F、Cl、Br、CN、CF3> CH3> CH2CH3^ CH(CH3)2、叔丁基、環(huán)丙基、0H、=0、OCH3>0CF3、NH2、NH(CH3)和N(CH3)2的取代基單取代、二取代或三取代。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于 q 表示0、1或2, A 表示N，
R101 選自 H、F、Cl、Br、CFH2, CF2H, CF3> CN、CH2-OH, CH2-OCH3' OCF3> OH、CH3> CH2CH3^CH (CH3) 2、O-CH3 > O-CH2CH3' NH2、NH (CH3)和 N (CH3)2,且 Rio2 和 Rio3 彼此獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CFH2, CF2H, CF3> CN、CH2-OH, CH2_0CH3、OCF3> OH、CH3> CH2CH3> CH (CH3) 2、O-CH3> O-CH2CH3' NH2, NH (CH3)和 N (CH3)2, 或 q 表示1或2, A 表示 CH 或 C (CH3),
R101 選自 H、F、Br、CFH2, CF2H, CF3> CN、CH2-OH, CH2_0CH3、OCF3> OH、CH3> CH2CH3、CH (CH3) 2 > O-CH3、O-CH2CH3> NH2、NH (CH3)和 N (CH3)2,且 Rio2 和 Rio3 彼此獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CFH2, CF2H, CF3> CN、CH2-OH, CH2_0CH3、OCF3> OH、CH3> CH2CH3> CH(CH3)2' O-CH3> 0_CH2CH3、NH2, NH(CH3)和 N(CH3)2。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于 R1。1、R1。2和R1。3中的至少一個(gè)Φ H。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于
R7 和 R9 彼此獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CF3> CN、OH、OCF3> CH3> CH2CH3^ CH (CH3) 2、O-CH3 和O-CH2CH30
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中 任一項(xiàng)的化合物，其特征在于 R7和R9中的至少一個(gè)Φ H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-3和5-8中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于部分結(jié)構(gòu)(RSl)
10.根據(jù)權(quán)利要求1-3和5-9中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于部分結(jié)構(gòu)(RSl)
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于 A表示N或C (CH3)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1_5、7、9和10中任一項(xiàng)的化合物，其特征在于 A 表示N且
R101 選自 H、F、Cl、Br、CFH2, CF2H, CF3> CN、CH2-OH, CH2-OCH3' OCF3> OH、CH3> CH2CH3^CH (CH3) 2、O-CH3 > O-CH2CH3' NH2、NH (CH3)和 N (CH3)2,且 Rio2 和 Rio3 彼此獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CFH2, CF2H, CF3> CN、CH2-OH, CH2_0CH3、OCF3> OH、CH3> CH2CH3> CH (CH3) 2、O-CH3> O-CH2CH3' NH2, NH (CH3)和 N (CH3)2,或 A 表示CH或C (CH3)且
R101 選自 H、F、Br、CFH2, CF2H, CF3> CN、CH2-OH, CH2_0CH3、OCF3> OH、CH3> CH2CH3、CH (CH3) 2 > O-CH3、O-CH2CH3> NH2、NH (CH3)和 N (CH3)2,且 Rio2 和 Rio3 彼此獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CFH2, CF2H, CF3> CN、CH2-OH, CH2_0CH3、OCF3> OH、CH3> CH2CH3> CH (CH3) 2、O-CH3> O-CH2CH3' NH2, NH (CH3)和 N (CH3) 2 ； R2代表CF3、叔丁基或環(huán)丙基，
R7 和 R9 彼此獨(dú)立地選自 H、F、Cl、Br、CF3> CN、OH、OCF3> CH3> CH2CH3^ CH (CH3) 2、O-CH3 和O-CH2CH3, 部分結(jié)構(gòu)(RSl)
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其選自 BI N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]_2-[3_氟_4_(甲磺酰氨基-甲基)-苯基]-丙酰胺； B2 N-[[2-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(三氟甲基)_2H_吡唑-3-基]-甲基]-2-[3-氟-4-(甲磺酰氨基-甲基)-苯基]-丙酰胺； B3 N- [ [5-叔丁基-2- (3-氯-4-氟-苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2- [3-氟 _4_ (甲磺酰氨基-甲基)-苯基]-丙酰胺； B4 N-[[2-(3-氯苯基)-5-環(huán)丙基-2H-吡唑-3-基]-甲基]_2-[3_氟_4_(甲磺酰氨基-甲基)-苯基]-丙酰胺； B5 N-[[2-(3-氯苯基)-5-(三氟甲基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2-[4-(甲磺酰氨基-甲基)-苯基]-丙酰胺； B6 N- [ [5-叔丁基-2- (3-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-甲基]-2- [4-(甲磺酰氨基-甲基)-苯基]-丙酰胺； B7 2-[3_氟-4-(甲磺酰氨基-甲基)-苯基]-N-[[2-(3-氟苯基)-5-(三氟甲
14.藥物組合物，其包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的取代化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)的取代化合物，用于治療和/或預(yù)防一或多種選自下列的疾病和/或病癥:疼痛，優(yōu)選，疼痛選自急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、內(nèi)臟疼痛和關(guān)節(jié)疼痛；痛覺過敏；觸摸痛；灼痛；偏頭痛；抑郁癥；神經(jīng)??；軸突損傷；神經(jīng)變性疾病，優(yōu)選選自多發(fā)性硬化、阿爾茲海默氏疾病、帕金森氏癥和亨廷頓氏舞蹈癥；認(rèn)知功能障礙，優(yōu)選認(rèn)知缺失狀態(tài)，特別優(yōu)選記憶紊亂；癲癇；呼吸系統(tǒng)疾病，優(yōu)選選自哮喘、支氣管炎和肺部炎癥；咳嗽；尿失禁；膀胱活動(dòng)過度(OAB);胃腸道的病癥和/或損傷；十二指腸潰瘍;胃潰瘍；腸易激綜合征；中風(fēng)；眼睛刺激；皮膚刺激；神經(jīng)皮膚??；過敏性皮膚?。慌Ｆぐ_；白癜風(fēng)；單純性皰疹；炎癥，優(yōu)選腸、眼睛、膀胱、皮膚或鼻粘膜的炎癥；腹瀉；瘙癢；骨質(zhì)疏松癥；關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；風(fēng)濕性疾?。贿M(jìn)食障礙，優(yōu)選選自貪食癥、惡病體質(zhì)、厭食癥和肥胖癥；藥物依賴性；藥物濫用；藥物依賴性的戒斷癥狀；出現(xiàn)對藥物的耐受性，優(yōu)選對天然或合成的阿片樣物質(zhì)；毒品依賴性；毒品濫用；毒品依賴性的戒斷癥狀；酒精依賴性；酒精濫用和酒精依賴性的 戒斷癥狀；多尿；尿鈉排泄抑制；影響心血管系統(tǒng)；失眠癥加?。恢委焸诤?或灼傷；治療隔斷神經(jīng)；增加性欲；調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)行為；焦慮癥；局部麻醉和/或抑制不合需要的副作用，優(yōu)選，選自給予類香草素受體UVR1/TRPV1受體)激動(dòng)劑所引發(fā)的高熱癥、高血壓和支氣管收縮，該激動(dòng)劑優(yōu)選選自辣椒素、仙人掌毒素、奧伐尼、arvanil、SDZ-249665、SDZ-249482、nuvanil 和 capsavanil。
【文檔編號】A61P29/00GK103906736SQ201280055195
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月9日
【發(fā)明者】R.弗蘭克-福爾蒂恩, T.克里斯托弗, N.達(dá)曼, B.萊施, G.巴倫貝格, D.J.紹恩德斯, H.施托克豪森, 金勇洙, 金明燮, 李智雨 申請人:格呂倫塔爾有限公司