作為大麻素受體2激動劑的[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A，R1和R2如說明書和權(quán)利要求書中所定義。式(I)化合物可以用作作為大麻素受體2激動劑的藥物。
【專利說明】作為大麻素受體2激動劑的[1，2，3]三唑并[4，5-D]嘧啶
衍生物
[0001]本發(fā)明涉及可用于在哺乳動物中治療和/或預(yù)防的有機(jī)化合物，并特別涉及為大麻素受體2的優(yōu)選激動劑的化合物。式(I)化合物特別可用于治療或預(yù)防例如疼痛，動脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼，糖尿病，炎癥，炎性腸病，缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血,心肌梗死,系統(tǒng)性硬化,熱損傷,燒傷,肥大性疤痕,瘢痕疙瘩,齦炎發(fā)熱,肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過性缺血發(fā)作或葡萄膜炎。
[0002]本發(fā)明特別涉及式⑴化合物，
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式⑴化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中A是烷基或羥基烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中A是-CH2-,-CH2CH2-, -CH(CH3)-或-CH(OH) CH2-0
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫，烷基，鹵代烷基，羥基，烷氧基，苯基，鹵代苯基，烷氧基苯基，鹵代烷基苯基，鹵代烷氧基苯基，烷基磺酰基苯基，氰基苯基，環(huán)烷基，烷基雜環(huán)基，羥基雜環(huán)基，雜芳基，環(huán)烷基雜芳基，鹵代雜芳基或烷基雜芳基，其中雜環(huán)基是含有至少一個(gè)氮原子的碳環(huán)，并且其中雜芳基是吡啶基，吡唑基，〖聽二唑基，四唑基或呋咱基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是鹵代烷基，苯基，鹵代苯基，鹵代烷基苯基，氰基苯基，烷基磺?；交h(huán)烷基，雜芳基，環(huán)烷基雜芳基，鹵代雜芳基或烷基雜芳基，其中雜芳基是吡啶基，吡唑基，卩惡二唑基，四唑基或呋咱基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是氯苯基，環(huán)己基，二氯苯基，吡啶基，氯吡啶基，二氯吡啶基，三氟甲基，氯二氟苯基，三氟甲基苯基，氰基苯基，苯基，甲基磺?；交谆倪蚧?，甲基呋咱基或環(huán)丙基四唑基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4之一是氫或乙基，并且另一個(gè)是乙基或環(huán)己基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)基或取代的雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是哌啶基，吡咯烷基，氮雜環(huán)丁烷基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，并且其中取代的雜環(huán)基是被I至4個(gè)取代基取代的雜環(huán)基，所述取代基獨(dú)立地選自:烷基，鹵素，羥基，羥基烷基和烷氧基烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中 任一項(xiàng)的化合物，其中R3和R4與它們所連接的氮原子一起形成二氟哌啶基，二氟吡咯烷基，二氟氮雜環(huán)丁烷基，(甲基)(羥基)氮雜環(huán)丁烷基，羥基吡略烷基，羥基甲基批略烷基，四氣批略烷基，甲氧基甲基批略烷基，(羥基)(羥基甲基)批咯烷基，(甲基)(羥基)吡咯烷基或2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的化合物，其中R5是甲基，乙基，異丙基，戊基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)丙基甲基，環(huán)丙基乙基，三氟丙基或氧雜環(huán)丁烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的化合物，選自: 5-叔丁基-3-(2-氯-芐基)-7-嗎啉-4-基-3H-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(哌啶-1-基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(4-甲基哌嗪-1-基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(吡咯烷-1-基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-N-乙基-3H-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶_7_胺； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-N-環(huán)己基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_胺； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-N，N-二乙基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_胺； 6-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷； 7-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)-5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(3, 3-二氟氮雜環(huán)丁燒-1-基)-3H_[1, 2, 3] 二唑并[4,5-d]嘧啶； 1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(3-甲氧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶； (2S，6R)-4-(5-叔丁 基-3-(2-氯芐基)_3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-2,6-二甲基嗎啉； 4-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)_3_甲基嗎啉； (4-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)嗎啉_2_基)甲醇； 3-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶_7_基)噻唑烷； 4-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)硫代嗎啉； 5-叔丁基-3-(2-氣 _ 芐基)-7-(1,1- 二氧代 _1 λ 6-硫代嗎琳-4-基)-3Η-[1, 2, 3]三唑并[4，5-d]嘧啶；
4-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)-1，4-氧雜氮雜環(huán)庚烷； 4-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶 _7_ 基)-2，2-二甲基嗎啉； 4-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_ 基)-3，3-二甲基嗎啉； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7- ((2R, 5R) -2，5- 二甲基吡咯烷-1-基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶； (S)-1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)吡咯烷-3-醇； (R)-1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)吡咯烷-3-醇； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(3-甲氧基吡咯烷-1-基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氣芐基)-7-(2, 2- 二甲基吡略燒_1-基)-3H-[1, 2, 3] 二唑并[4,5-d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(2-甲基吡咯烷-1-基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 6-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷； 1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)哌啶_4_醇；(S)-1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _7_ 基)哌啶-3-醇； (R)-1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _7_ 基)哌啶-3-醇； 1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)-6-氧雜-1-氮雜螺[3.3]庚烷； (S)-5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(3-氟吡咯燒-1-基)-3H-[I, 2, 3] 二唑并[4,5_d]嘧啶； (R)-(1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _7_ 基)吡咯烷-2-基)甲醇； (S)-(1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _7_ 基)吡咯烷-2-基)甲醇； 2-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶_7_基)嗎啉； 2-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)異_唑烷； 7-(氮雜環(huán)丙烷-1-基)-5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； (R)-5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(3-氟吡咯燒-1-基)-3H-[I, 2, 3] 二唑并[4,5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3- (2-氣芐基)~1~ (3, 3,4,4-四氣吡略燒_1_基)-3H-[1, 2, 3] 二唑并[4,5-d]嘧啶； (R) _5_叔丁基_3_ (2_氣芐基)_7_ (2_ (甲氧基甲基)吡略燒_1-基)-3H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； (S) _5_叔丁基_3_ (2_氣芐基)_7_ (2_ (甲氧基甲基)吡略燒_1-基)-3H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； (2S，4S)-1-(5-叔丁 基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-4-氟吡咯烷-2-甲腈； 5-叔丁基-3- (2-氯-芐基)-7- (I，1- 二氧代-1 λ 6-異噻唑烷-2-基)-3Η-[1,2,3]三唑并[4，5-d]嘧啶； (4-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)嗎啉_3_基)甲醇； (R)-1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)吡咯燒-2-甲臆； (S)-1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)吡咯烷-2-甲腈； (2S，3S)-1-(5-叔丁 基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-醇； (2S，3R)-1-(5-叔丁 基-3-(2-氯芐基)_3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-醇； 5-叔丁基-3- (2-氯-芐基)-7- (2-氧雜-5-氮雜-螺[3.4]羊-5-基)_3Η_[1, 2, 3]三唑并[4，5-d]嘧啶； 1-[5-叔丁基-3-(2-氯-芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基]-3-甲基-批咯烷-3-醇；
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)的化合物，選自: 5-叔丁基-3-(2-氯 芐基)-7-(4，4-二氟哌啶-1-基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； 5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-7-(3, 3-二氟氮雜環(huán)丁燒-1-基)-3H_[1, 2, 3] 二唑并[4,5-d]嘧啶； 1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-3-醇； (S)-1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基)吡咯烷-3-醇； (R)-(1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _7_ 基)吡咯烷-2-基)甲醇； 5-叔丁基-3- (2-氣芐基)~1~ (3, 3,4,4-四氣吡略燒_1_基)-3H-[1, 2, 3] 二唑并[4,5-d]嘧啶； (R) _5_叔丁基_3_ (2_氣芐基)_7_ (2_ (甲氧基甲基)吡略燒_1-基)-3H_[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； (2S，3S)-1-(5-叔丁 基-3-(2-氯芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-2-(羥基甲基)吡咯烷-3-醇； 1-[5_叔丁基-3-(2-氯-芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_7_基]-3-甲基-批咯烷-3-醇； 5-叔丁基-3-環(huán)己基甲基-7-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶； 5-叔丁基-3- (2,6- 二氣 _ 芐基)~7~ (3, 3- 二氣 _ 吡略燒-1-基)-3H_[1, 2, 3] 二唑并[4,5-d]嘧啶；. 5-叔丁基-7- (3, 3- 二氣-吡略燒-1-基)-3-吡唳-2-基甲基_3Η_[1, 2,3] 二唑并[4,5-d]嘧啶； .5-叔丁基-7- (3, 3- 二氣_吡略燒-1-基)~3~吡唳-3-基甲基_3Η_[1, 2, 3] 二唑并[4,5-d]嘧啶； . 5-叔丁基-7- (3, 3- 二氣 _ 批略燒-1-基)~3~ (2, 2, 2- 二氣 _ 乙基)-3H-[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； .5-叔丁基-3- (2-氣-3,6_ 二氣 _ 芐基)~7~ (3, 3- 二氣 _ 吡略燒-1-基)-3H_[1, 2, 3]三唑并[4,5-d]嘧啶； . 5-叔丁基-7- (3, 3- 二氣_吡略燒-1-基)~3~ (2~ 二氣甲基_芐基)-3H-[1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； .2-[5_叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶_3_基甲基]-芐腈；. 5-叔丁基-7-(3，3-二氟-吡咯烷-1-基)-3-苯乙基-3H-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶； .5-叔丁基-3_[ (R) -1- (2-氣-苯基)-乙基]~1~ (3, 3- 二氣 _ 吡略燒-1-基)-3H_[1，.2.3]三唑并[4,5-d]嘧啶； . 2-[5-叔丁 基-7-(3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-3-基]-1-苯基-乙醇； .5-叔丁基_3_ (3-氣-吡唳-2-基甲基)-7- (3, 3- 二氣_吡略燒-1-基)_3H_[1, 2, 3]三唑并[4,5-d]嘧啶；.5-叔丁基_3_ (3,6- 二氣_批P定~2~基甲基)-7- (3, 3- 二氣_批略燒-1-基)-3H_[1，.2.3]三唑并[4,5-d]嘧啶；.5-叔丁基-7- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[I，.2.3]三唑并[4,5-d]嘧啶； . 5-叔丁基-7- (3，3- 二氟-吡咯烷-1-基)-3- (2-甲基-2H- [I，2，4]三唑-3-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶； (S)-1-[5-叔丁基-3-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇； (S)-1-[5-叔丁基-3-(3-氯-吡啶-2-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇； (S)-1-[5-叔丁基-3-(2-氯-吡啶-3-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇； (S)-1-[5-叔丁基-3-(2-甲磺?；?芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇； (S)-1-[5-叔丁基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基甲基)-3H-[I，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇； (S)-1-[5-叔丁基-3-(1-環(huán)丙基-1H-四唑-5-基甲基)-3!1-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]-吡咯烷-3-醇； . 5-叔丁基-3-(4-甲基-呋咱-3-基甲基)-7-(3，3，4，4-四氟-吡咯烷-1-基)-3!1-[1，.2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶； . 5-叔丁基-3-(3-氯-吡卩定-2-基甲基)-7-(2-氧雜-6-氮雜-螺[3.3]庚-6-基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4,5-d]嘧啶； . 5-叔丁基-3- (2-氣 _ 芐基)-rJ- ((R) -2，2, 2- 二氣-1-甲基-乙氧基)-3H- [1, 2, 3] 二唑并[4，5-d]嘧啶； (S)-1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇； (R)-1-(5-叔丁基-3-(2-氯芐基)-3H-[I，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _7_ 基)_3_ 甲基吡咯烷-3-醇； (S)-1-(5-叔丁 基-3-(2-(三氟甲基)芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇； (R)-1-(5-叔丁 基-3-(2-(三氟甲基)芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇； (S)-1-(5-叔丁基-3-(2-(甲基磺?；?芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇；和 (R)-1-(5-叔丁基-3-(2-(甲基磺?；?芐基)-3Η-[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶-7-基)-3-甲基吡咯烷-3-醇。
13.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物的方法，所述方法包括: (a)式(A)化合物，其互變異構(gòu)體或其互變異構(gòu)體的混合物在鹵化試劑并任選連同堿的存在下的反應(yīng)；
14.通過根據(jù)權(quán)利要求13的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。
16.—種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物和治療惰性載體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物用于治療或預(yù)防疼痛，動脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥,糖尿病性視網(wǎng)膜病變,青光眼,糖尿病,炎癥,炎性腸病,缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系統(tǒng)性硬化，熱損傷，燒傷，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過性缺血發(fā)作或葡萄膜炎的用途。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防疼痛，動脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼，糖尿病，炎癥，炎性腸病，缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭,心肌缺血,心肌梗死,系統(tǒng)性硬化,熱損傷,燒傷,肥大性疤痕,瘢痕疙瘩,齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過性缺血發(fā)作或葡萄膜炎。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)的化合物，其用于治療或預(yù)防疼痛，動脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼，糖尿病，炎癥，炎性腸病，缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死，系統(tǒng)性硬化，熱損傷，燒傷，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過性缺血發(fā)作或葡萄膜炎。
20.一種用于治療或預(yù)防疼痛，動脈粥樣硬化，老年性黃斑退化癥，糖尿病性視網(wǎng)膜病變，青光眼，糖尿病 ，炎癥，炎性腸病，缺血-再灌注損傷，急性肝衰竭，肝纖維化，肺纖維化，腎纖維化，系統(tǒng)性纖維化，急性同種異體移植排斥，慢性同種異體移植腎病，糖尿病腎病，腎小球腎病，心肌病，心力衰竭，心肌缺血，心肌梗死,系統(tǒng)性硬化，熱損傷，燒傷，肥大性疤痕，瘢痕疙瘩，齦炎發(fā)熱，肝硬化或腫瘤，骨質(zhì)調(diào)節(jié)，神經(jīng)變性，卒中，一過性缺血發(fā)作或葡萄膜炎的方法，所述方法包括向需要其的患者給藥有效量的如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)定義的化合物。
21.如上所述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61P27/06GK103930426SQ201280054639
【公開日】2014年7月16日 申請日期:2012年11月5日 優(yōu)先權(quán)日:2011年11月8日
【發(fā)明者】讓-米歇爾·亞當(dāng), 卡泰麗娜·比桑茨, 尤偉·格雷瑟, 金原篤, 馬蒂亞斯·內(nèi)特科文, 斯蒂芬·勒韋爾, 馬克·羅杰斯-埃文斯 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司