葡萄糖傳感器的制造方法
【專利摘要】光學葡萄糖傳感器可包括光纖和葡萄糖能透過的薄膜，所述薄膜具有中空內(nèi)部并耦接至光纖的遠端。薄膜的中空內(nèi)部提供了容納競爭性葡萄糖結(jié)合親和力測檢物的隔室。所述測檢物可包括可由染料標記的葡萄糖同系物和可由熒光劑標記的葡萄糖受體。光纖可包括復合拋物面聚光器末梢，并且隔室可附加地容納反射器，所述反射器設置成以便朝向光纖的末梢。被熒光劑標記的測檢物可由光學檢驗系統(tǒng)檢驗，所述光學檢驗系統(tǒng)包括光源和濾光片基體，所述濾光片基體具有一個或多個涂層以實現(xiàn)例如激勵濾光和/或放射濾光。檢驗系統(tǒng)可制造為堆疊式平面集成光學系統(tǒng)并切成更小的單元。
【專利說明】葡萄糖傳感器
[0001]相關(guān)申請數(shù)據(jù)
[0002]本申請要求于2011年9月6日提交的美國臨時申請序號N0.61/531，449、以及于2011年9月6日提交的美國臨時申請序號N0.61/531，451、以及于2011年9月6日提交的美國臨時申請序號N0.61/531，456、以及于2011年11月I日提交的美國臨時申請序號N0.61/554，057、以及于2011年11月17日提交的美國臨時申請序號N0.61/561，146、以及于2012年I月18日提交的美國臨時申請序號N0.61/587,819、以及于2012年4月5日提交的美國臨時申請序號N0.61/620，563的優(yōu)先權(quán)，并且涉及在此同時提交的名稱為 “Orthogonally Redundant Sensor Systems and Methods”、代理人檔案號N0.040088-0405699的美國專利申請，以上所有文獻通過參考其整體而結(jié)合于此。
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0003]本發(fā)明的實施例總體上涉及傳感器技術(shù)，包括用于感測各種生理學參數(shù)、例如葡萄糖濃度的傳感器。更特別地，本發(fā)明的實施例涉及光學傳感器、這種傳感器的制造和使用方法、用于檢驗光學傳感器的光學和光電系統(tǒng)、以及這種光學/光電系統(tǒng)的制造和使用方法。仍更特別地，本發(fā)明的實施例涉及包括了熒光劑標記測檢物的光纖傳感器、用于檢驗這種光纖傳感器的堆疊式平面光學集成系統(tǒng)、以及這種光纖傳感器和光學集成系統(tǒng)的制造和使用方法。
【背景技術(shù)】
[0004]落射熒光顯微技術(shù)是在生物醫(yī)學領(lǐng)域中越來越多使用的熒光顯微方法。落射熒光顯微鏡主要是用于通過使源光線經(jīng)過物鏡并然后照到樣品上而激勵該樣品。樣品中的熒光產(chǎn)生了放射(熒光)光線，所述放射光線通過被用于所述激勵的相同物鏡而聚焦在檢測器上。因為大多數(shù)源光線大體上傳輸經(jīng)過所述樣品，所以僅僅反射的源光線連同熒光光線一起抵達所述物鏡。物鏡與檢測器之間附加的濾光片能從熒光光線中過濾掉剩余的源光線。
[0005]落射突光顯微技術(shù)的基本原理可在用于檢驗基于測檢物的葡萄糖傳感器的光學或光電系統(tǒng)中使用。這種傳感器中的測檢物可使用諸如掃描照相機記錄、單光子計數(shù)、頻域壽命期測量、以及穩(wěn)態(tài)熒光測量的各種方法檢驗。在頻域壽命期檢驗和穩(wěn)態(tài)熒光檢驗中，光學檢驗系統(tǒng)的作用是激勵測檢物熒光劑并且防止激勵光線抵達檢測器而同時傳輸放射的熒光。應理解的是從熒光劑標記的測檢物放射的熒光大體上是弱的。因此，重要的是盡可能高效地激勵所述測檢物并且盡可能多地聚集各向同性放射的熒光。
[0006]在基于頻域壽命期檢驗和穩(wěn)態(tài)熒光檢驗的連續(xù)葡萄糖監(jiān)測器的情況下，重要的是不僅使(光學系統(tǒng))儀器和光學傳感器的成本、尺寸和重量最小化，而且在于使儀器和傳感器二者的可制造性最優(yōu)化。就此而言，當前使用的光學系統(tǒng)總體上相當巨大且昂貴，并且需要精確組裝這是因為所述光學系統(tǒng)包括大量不同的光學組件。因而，需要改進的光學系統(tǒng)和光學葡萄糖傳感器、包括與這樣的光學系統(tǒng)使用的傳感器以解決上述需求。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]根據(jù)本發(fā)明的一個實施例，光學葡萄糖傳感器包括光纖，所述光纖帶有連接至其遠端的葡萄糖能透過的薄膜。所述薄膜可以例如是管形，以使得其中空的內(nèi)部限定用于保持測檢物的隔室。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，所述測檢物為競爭性葡萄糖結(jié)合親和力測檢物(competitive glucose binding affinity assay),其包括葡萄糖受體(glucosereceptor)、葡萄糖同系物(glucose analog)、標記在所述葡萄糖受體上的第一(供體)突光劑(fluorophore)、以及標記在所述葡萄糖同系物上的受體染料。在本發(fā)明該方面的改型中，測檢物除了第一突光劑外可包括基準突光劑(reference fluorophore)。
[0008]根據(jù)本發(fā)明的另一實施例，光學葡萄糖傳感器的光纖包括與所述測檢物直接接觸的復合拋物面聚光器(CPC)形末梢。在又一個方面，反射器可對著CPC形末梢地在隔室內(nèi)設置以朝著CPC形末梢反射從測檢物放射的熒光。
[0009]本發(fā)明的實施例還涉及用于測檢物的壽命期和/或強度檢驗的光學系統(tǒng)。因而，在一個方面，被突光劑標記的測檢物可由光學檢驗系統(tǒng)檢驗，所述光學檢驗系統(tǒng)包括光源和濾光基體，所述濾光基體具有一個或多個實現(xiàn)例如激勵濾光和/或放射濾光的涂層。在另一方面，檢驗系統(tǒng)可制造為晶圓級堆疊式平面集成光學系統(tǒng)(SPIOS)并切成更小的單
J Li ο
[0010]結(jié)合通過示例圖示了本發(fā)明實施例各種特征的所附附圖，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點從以下詳細說明將變得容易理解。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0011]圖1示出了根據(jù)本發(fā)明實施例的基于Fdrster共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)的競爭性葡萄糖結(jié)合親和力測檢物；
[0012]圖2示出了用于為根據(jù)本發(fā)明實施例的被熒光劑標記的測檢物測量激勵狀態(tài)壽命期的儀器；
[0013]圖3示出了根據(jù)本發(fā)明實施例的用于強度檢驗的葡萄糖結(jié)合競爭性親和力測檢物，包括基準熒光劑。
[0014]圖4A示出了根據(jù)本發(fā)明實施例的用于檢驗被熒光劑標記的測檢物的儀器，所述測檢物帶有被用于強度檢驗的內(nèi)部基準熒光劑；
[0015]圖4B示出了根據(jù)本發(fā)明另一實施例的用于檢驗被熒光劑標記的測檢物的儀器，所述測檢物帶有被用于強度檢驗的內(nèi)部基準熒光劑；
[0016]圖5A是根據(jù)本發(fā)明實施例的光纖傳感器的透視圖；
[0017]圖5B是圖5A中所示光纖傳感器的側(cè)視圖；
[0018]圖6A是根據(jù)本發(fā)明實施例的帶有復合拋物面聚光器(CPC)形光纖末梢的光纖傳感器的透視圖；
[0019]圖6B是圖6A中所示光纖傳感器的側(cè)視圖；
[0020]圖7A是根據(jù)本發(fā)明實施例的帶有復合拋物面聚光器(CPC)形光纖末梢、反射器以及支承結(jié)構(gòu)的光纖傳感器的透視圖；
[0021]圖7B是圖7A中所示光纖傳感器的側(cè)視圖；
[0022]圖7C是根據(jù)本發(fā)明實施例的帶有側(cè)切容腔的光纖的側(cè)視圖；[0023]圖7D是圖7C中所示光纖傳感器的透視圖；
[0024]圖8示出了帶有直切式光纖的光纖傳感器的測檢物隔室之內(nèi)的熒光分布(高度=測檢物隔室直徑)；
[0025]圖9示出了帶有CPC形光纖的光纖傳感器的測檢物隔室之內(nèi)的熒光分布(高度=測檢物隔室直徑)；
[0026]圖1OA示出了帶有CPC形光纖和反射器的光纖傳感器的測檢物隔室之內(nèi)的熒光分布(高度=測檢物隔室直徑)；
[0027]圖1OB示出了帶有側(cè)切容腔的光纖傳感器的測檢物隔室之內(nèi)的熒光分布(高度=測檢物隔室直徑)；
[0028]圖11示出了根據(jù)本發(fā)明實施例的用于被熒光劑標記測檢物的壽命期檢驗的堆疊式平面集成光學系統(tǒng)(SPIOS)；
[0029]圖12示出了根據(jù)本發(fā)明實施例的用于壽命期系統(tǒng)的光源、激勵濾光片以及熒光劑的光譜；
[0030]圖13示出了根據(jù)本發(fā)明實施例的用于被熒光劑標記測檢物的強度檢驗的堆疊式平面集成光學系統(tǒng)(SPIOS)；
[0031]圖14示出了根據(jù)本發(fā)明實施例的用于強度系統(tǒng)的光源、激勵濾光片、放射濾光片、測檢物熒光劑以及基準熒光劑的光譜；
[0032]圖15示出了根據(jù)本發(fā)明另一實施例的用于被熒光劑標記測檢物的強度檢驗的堆疊式平面集成光學系統(tǒng)(SPIOS)；
[0033]圖16A和16B示出了根據(jù)本發(fā)明實施例的CPC SPIOS-光纖分界面的示例；以及
[0034]圖17示出了根據(jù)本發(fā)明實施例的晶圓級堆疊式平面集成光學系統(tǒng)(SPIOS)的圖示層。
【具體實施方式】
[0035]在以下說明中，參照所附附圖，所述附圖形成本文一部分并圖示了本發(fā)明的若干實施例。應理解的是可采用其它實施例并且在不脫離本發(fā)明范圍的情況下可作出結(jié)構(gòu)和操作上的改變。
[0036]如為了圖示性目的的附圖中所示，本發(fā)明的實施例涉及可由光學系統(tǒng)或光電系統(tǒng)檢驗的光學傳感器。光學傳感器可被經(jīng)皮引入和/或容納、或可植入到和/或穿過皮下、真皮、子真皮、腹膜間或腹膜組織。在此處的討論中，參照作為分析物的葡萄糖描述了本發(fā)明的裝置、系統(tǒng)和方法的優(yōu)選實施例，所述葡萄糖在用戶的血液和/或體液中的水平/濃度是待確定的。然而這是借助于示例而并非限制性的，這是因為本發(fā)明的原理、裝置、系統(tǒng)和方法可用于感測和/或確定各種其它生理學參數(shù)、試劑、特征和/或組分的水平。
[0037]如以下將詳細描述的，具有測檢物隔室的光學葡萄糖傳感器可例如通過在光纖遠端包括容納有所述測檢物的、葡萄糖能透過的薄膜而形成。光纖于是可經(jīng)皮地插入用戶體內(nèi)，由此將測檢物隔室定位在用戶組織中，同時將至少一部分光纖留在體外以使得所述光纖可由檢驗系統(tǒng)訪問。可替代地，光學傳感器可以是能植入的，例如作為包括檢驗光電系統(tǒng)和電源的能植入葡萄糖監(jiān)測器的部件。測檢物隔室可在葡萄糖能透過的薄膜和至光電系統(tǒng)的光學分界面之間形成。所述光學傳感器可優(yōu)選是能生物降解的。[0038]如圖1中所示，光學葡萄糖傳感器可基于競爭性葡萄糖結(jié)合親和力測檢物。所述測檢物可包括容納在隔室中的葡萄糖受體和葡萄糖同系物(配體)，其中至少部分的隔室能夠與周圍的介質(zhì)交換諸如葡萄糖、鹽等小分子同時保留諸如測檢物組分的大分子。
[0039]幾種分子可用作為葡萄糖測檢物的葡萄糖受體。示例包括但不限于刀豆球蛋白A、周質(zhì)葡萄糖/半乳糖結(jié)合受體、排斥類葡萄糖分子的抗體、硼酸、以及甘露糖結(jié)合凝聚素(MBL)。甘露糖結(jié)合凝聚素是人類蛋白質(zhì)，所述人類蛋白質(zhì)是先天免疫系統(tǒng)的一部分。因而，測檢物可包括作為葡萄糖受體的MBL和作為葡萄糖同系物的葡聚糖。
[0040]MBL與類葡萄糖分子(例如葡聚糖)之間的結(jié)合是可逆的。當不存在葡萄糖時，MBL和葡聚糖將顯著地結(jié)合到一起。當對所述測檢物添加葡萄糖時，所述葡萄糖將占據(jù)部分葡聚糖數(shù)量，以使得測檢物達到新的平衡狀態(tài)。在所有時候平衡狀態(tài)與葡萄糖濃度相對應。為了確定該平衡狀態(tài)，MBL被用熒光劑(例如Alexa Fluor594或AF594)標記，并且葡聚糖被用染料(例如Medtronic公司的六甲氧基結(jié)晶紫-1 (HMCV1)、一種專屬結(jié)晶紫衍生物)標
記。供體熒光劑和受體染料一起形成了 Fdrster共振能量轉(zhuǎn)移(fret)對，即熒光劑的放射
光譜與染料的吸收光譜重疊。
[0041]FRET的存在影響激勵狀態(tài)的壽命期和放射熒光的強度并且僅當熒光劑和相對應的染料接近(即處于大約5() A的范圍)時出現(xiàn)。因而，F(xiàn)RET機構(gòu)允許通過照亮測檢物并且測量激勵狀態(tài)的壽命期和/或來自供體熒光劑的放射熒光的強度而光學地檢驗平衡狀態(tài)。應注意的是供體熒光劑和受體染料優(yōu)選是能溶于水的，這是因為它們在水環(huán)境中起作用。
[0042]圖2示出了用于基于改進的落射熒光顯微鏡對上述測檢物進行頻域壽命期檢驗的儀器。所述儀器或光學檢驗系統(tǒng)光學地耦接至攜載測檢物的傳感器100 (或與之對齊)。測檢物由周期性信號(例如正弦、方波、狄拉克脈沖、近似狄拉克、鋸齒等信號)激勵，并且調(diào)制頻率受突光激勵狀態(tài)壽命期(T)的控制。優(yōu)化調(diào)制頻率可近似表示為:
[0043]fopt = 1/(2* 31 * τ ) 公式(I)
[0044]因而，對于3納秒的壽命期而言，例如優(yōu)化調(diào)制頻率(f；pt)處于大約50MHz至大約60MHz的范圍。
[0045]參照圖2，結(jié)合驅(qū)動電路110的振蕩器105利用能夠激勵熒光的波長范圍對LED120調(diào)制。使用多層介電濾光片130對LED120輸出過濾以選擇明確的波長區(qū)域。過濾后的LED輸出被分色光束分離器140反射并通過透鏡150聚焦在(含有測檢物的)傳感器100上。測檢物放射帶有與激勵(調(diào)制的LED輸出)相同頻率的熒光并且由于用于熒光劑的激勵狀態(tài)的壽命期而相移。
[0046]放射的熒光103和反射的激勵光123通過透鏡150拾波并校準。分色光束分離器140傳輸熒光103。然而,所述分色光束分離器反射大部分的反射回的激勵光123。具有明確波長區(qū)域的放射濾光片160阻隔剩余部分的激勵光123并傳輸熒光103，所述波長區(qū)域相對于激勵濾光片的通帶紅移且并不重疊。因而，實際上，使用透鏡170將僅僅攜載經(jīng)調(diào)制的且相移熒光的熒光聚焦到光檢測器180上。檢測的熒光與激勵光之間的相位延遲與測檢物中的葡萄糖濃度有關(guān)。
[0047]除了激勵狀態(tài)的壽命期，放射熒光的強度也與葡萄糖濃度有關(guān)。與壽命期測量不同的是，放射熒光所測量的強度受光源強度和測檢物與光學系統(tǒng)間耦接的影響。因此，強度測量需要如圖3所示結(jié)合到測檢物中的內(nèi)部基準熒光劑。
[0048]基準熒光劑必須與測檢物熒光劑不同，以使得從測檢物放射的熒光和來自參照物的熒光例如通過具有不同吸收光譜或放射光譜可彼此分開。基準熒光劑可例如為標記到人血清白蛋白(HSA)或其它大分子上的Alexa Fluor700 (AF700)，其大部分沒有結(jié)合至葡萄糖受體。見圖3，Alexa Fluor700可同Alexa Fluor594同時受激勵，因為它們的吸收光譜在光譜上重疊。來自Alexa Fluor700的放射光譜相對于Alexa Fluor594略微紅移，這使得可以在分開的波長區(qū)域中檢測它們各自的熒光放射。因為它們由相同的光源同時激勵，所以光源強度上的任何改變將使得來自AF594和AF700的熒光等同地按比例改變。像這樣，源自光源強度改變的任何效果可被抵消。
[0049]用于測檢物和參照物的放射熒光的激勵和檢測從光學系統(tǒng)至測檢物遵循相同的光學路徑。像這樣，來自參照物的檢測信號用作為用于光學檢驗系統(tǒng)和測檢物之間光耦合的措施。源自光耦合中改變的任何效果諸如對齊可被抵消。
[0050]圖4A示出了用于基于另一改型的落射熒光顯微鏡對上述測檢物進行熒光檢驗的儀器的一個實施例。僅僅出于消除Ι/f噪音和抵消環(huán)境光的目的，驅(qū)動電路310利用能夠同時對測檢物和基準熒光劑激勵的波長范圍以低頻調(diào)制LED320。使用多層介電濾光片330對LED輸出過濾以選擇明確的波長區(qū)域。過濾后的LED輸出由第一分色光束分離器340反射并由透鏡350聚焦在包括測檢物和參照物的傳感器300上。
[0051]測檢物和參照物放射熒光。放射的熒光301和反射的激勵光323由透鏡350拾波并校準。第一分色光束分離器340傳輸突光301。然而,所述第一分色光束分離器反射大部分被反射回的激勵光323。第二光束分離器344以90°的角度反射基準熒光307，但是所述第二光束分離器傳輸測檢物熒光309。帶有明確波長區(qū)域的測檢物放射濾光片360于是阻隔剩余部分的激勵光并傳輸測檢物熒光，該波長區(qū)域相對于激勵濾光片的通帶紅移但并不重疊且與測檢物熒光光譜的期望部分匹配。
[0052]類似地，帶有明確波長區(qū)域的參考放射濾光片364阻隔剩余部分的激勵光并傳輸基準熒光307，該波長區(qū)域相對于激勵濾光片的通帶紅移但并不重疊且與基準熒光的期望部分匹配。因而，實際上，使用分別的透鏡370、374將僅僅來自測檢物的熒光和來自參照物的熒光聚焦到它們分別的光檢測器380、384上。檢測的測檢物熒光與檢測的基準熒光之間的比率與測檢物中的葡萄糖濃度有關(guān)。如之前所述，光源強度或光耦合中的任何改變將被抵消這是因為所述改變使得測檢物熒光和基準熒光同等地按比例調(diào)節(jié)。
[0053]圖4B示出了用于熒光檢驗的儀器的另一實施例。此處，如圖4A中一樣，僅僅出于消除Ι/f噪音和抵消環(huán)境光的目的，驅(qū)動電路310利用能夠同時對測檢物熒光劑和基準熒光劑激勵的波長范圍以低頻調(diào)制LED320。使用多層介電濾光片330對LED輸出過濾以選擇明確的波長區(qū)域。過濾后的LED輸出由第一分色光束分離器340反射并由透鏡350聚焦在包括測檢物和參照物的傳感器400上。傳感器400是如以下更完整描述的光纖傳感器。
[0054]如與圖4A相關(guān)聯(lián)所描述的，測檢物和參照物放射熒光。放射的熒光301和反射的激勵光323由透鏡350拾波并校準。第一分色光束分離器340傳輸突光301。然而,所述第一分色光束分離器反射大部分被反射回的激勵光323。第二光束分離器344以90°的角度反射測檢物熒光309，但是所述第二光束分離器傳輸基準熒光307。帶有明確波長區(qū)域的參考放射濾光片364于是阻隔剩余部分的激勵光并傳輸基準熒光，該波長區(qū)域相對于激勵濾光片的通帶紅移但并不重疊且與基準熒光光譜的期望部分匹配。 [0055]類 似地，帶有明確波長區(qū)域的測檢物放射濾光片360阻隔剩余部分的激勵光并傳輸測檢物熒光309，該波長區(qū)域相對于激勵濾光片的通帶紅移但并不重疊且與測檢物熒光的期望部分匹配。因而，實際上，使用分別的透鏡370、374將僅僅來自測檢物的熒光和來自參照物的熒光聚焦到它們分別的光檢測器380、384上。檢測的測檢物熒光與檢測的基準熒光之間的比率與測檢物中的葡萄糖濃度有關(guān)。再次如之前所述，光源強度或光耦合中的任何改變將被抵消這是因為所述改變使得測檢物熒光和基準熒光同等地按比例調(diào)節(jié)。
[0056]圖5A和5B示出了本發(fā)明的實施例，其中通過將測檢物放置在隔室420中制成光纖傳感器400，所述隔室遠離光纖410的遠端412。在該實施例中，容納測檢物的測試管形葡萄糖能透過的薄膜430在光纖410的端部上滑設并且密封(例如熱密封)。光纖410的遠端412被直切并拋光，并與測檢物直接接觸。在本發(fā)明的實施例中，葡萄糖能透過的薄膜430可由能生物相容的、能生物降解的聚合物以及不能生物降解的聚合物制成，所述能生物降解的聚合物諸如例如PolyActive?(Integra Orthobiologics,爾灣,加利福尼亞州)、聚乳酸-羥基乙酸、聚己內(nèi)酯，所述不能生物降解的聚合物具有類似纖維素(SpectrumLaboratories, Rancho Dominguez,加利福尼亞州)或聚諷(Spectrum Laboratories,Rancho Dominguez,加利福尼亞州)的分子量截留特性。
[0057]利用上述構(gòu)造，測檢物現(xiàn)在可通過光纖410激勵，并且引發(fā)由光纖收集的熒光。由于來自測檢物的熒光各向同性地輻射，所以可由光纖410拾波的放射熒光的量借助光纖的數(shù)值孔徑設定。
[0058]光纖的數(shù)值孔徑(NA)是光纖芯部的折射率(Ii1)與包層的折射率(n2)的函數(shù):
[0059]NA = ^Jnf-公式⑵
[0060]大體上，由于芯部/包層邊界中的全內(nèi)反射，所以以小于臨界角的角度進入光纖的光將被傳輸穿過光纖，而以大于臨界角的角度進入的光將簡單地穿過包層離開所述光纖。商業(yè)上能用的光纖具有高折射率芯部和低折射率包層。對于塑料光纖而言，芯部和包層通常的折射率分別為大約1.49和大約1.40，基于公式(2)所述折射率引起大約0.51的數(shù)值孔徑。根據(jù)以下的公式(3)，這對應于大約30.6°的臨界角(Θ )或大約0.88sr的立體角:
[0061]NA = nsin Θ max 公式⑶
[0062]對于理想情況，這轉(zhuǎn)化成總放射熒光大約7%的拾波，其中各向同性輻射為
4315^，并且0.88817/4 3181.^ 7%。最大熒光拾波因而由光纖設定。
[0063]此外，一些激勵光將穿過葡萄糖能透過的薄膜從測檢物隔室溢出，這是因為激勵光以與光纖數(shù)值孔徑對應的角度耦接進測檢物中。
[0064]光學不變量定理說明了源面積(A)與立體角(Ω)的乘積是常數(shù):
[0065]A1 Ω ! = A2 Ω 2 公式(4)
[0066]在公式⑷中，A1等于光纖的橫截面積，Q1等于對應于光纖數(shù)值孔徑的立體角，并且根據(jù)最大光纖末梢長度、測檢物的飽和強度以及能制造的末梢?guī)缀涡螤钪g的權(quán)衡而設定 A2^P Q20
[0067]施用于光纖傳感器400，這意味著利用恰好的光學組件和光纖末梢設計，傳輸穿過光纖410的激勵光可向下聚焦至將所述激勵遠離葡萄糖能透過的薄膜430移動的更小區(qū)域，并且由此減少激勵光從傳感器的溢出。此外，光纖末梢的數(shù)值孔徑可增加引起了從所述測檢物增加的熒光拾波。
[0068]復合拋物面聚光器(CPC)是非成像組件，其具有入射孔、拋物面形反射表面、以及出射孔。CPC可形成為充滿空氣的空間或帶有拋物鏡表面的光學材料，或者其可由具有比周圍材料更高折射率的光學材料形成。由于高-低折射率傳輸，CPC的拋物面形部分形成為確保全內(nèi)反射的拋物面。
[0069]作為沿著軸線的z坐標函數(shù)的CPC上點的徑向坐標通過以下二次方程的正實數(shù)根給出:
[0070]C2r2+2 (CSz+aP2) r+(z2S2-2aCQz_a2PT) = O 公式(5)
[0071]其中C = cos Θ，S = sin θ，P = 1+S, Q = I+P 以及 T = I+Q
[0072]將光纖410的末梢成型為帶有恰好尺寸的CPC將帶來期望的特性。作為示例，施用至250微米光纖末梢的CPC形狀將末梢直徑減少至125微米。面積因而減少至四分之一，引起了數(shù)值孔徑中理論上四重的增加，其對應于熒光拾波中的四重增加。
[0073]本發(fā)明采用CPC末梢?guī)缀涡螤畹膶嵤├趫D6A和6B中示出。如所示的，CPC形光纖末梢414與測檢物直接接觸，其具有類似于水的折射率(1.33)。因為這顯著地低于光纖包層的折射率，所以設計成在拋物面部分上具有包層的CPC將帶有包層地、也可以不帶有包層地工作。
[0074]應注意的是熒光拾波中理論的四重增加是基于如下假設，即測檢物的熒光劑在末梢-測檢物過渡處、也就是CPC-測檢物的光學分界415處受激勵。然而，由于熒光出現(xiàn)在光纖末梢414前面的空間中，所以熒光拾波中的增加可顯著地低于通過粗略理論計算預估的四重增加。
[0075]因而，即使理論上CPC光纖末梢414的數(shù)值孔徑相比于傳統(tǒng)的直切式光纖末梢412將顯著地增加，在操作中CPC設計大體上也不會拾波超過放射熒光的大約50%。盡管如此，在本發(fā)明的實施例中，熒光拾波百分比可通過將凹鏡417放置在光纖末梢414前面以沿著與光纖末梢相反的方向反射放射的熒光并將其聚焦到光纖中來增加。
[0076]如圖7A和7B中所示，在光纖末梢414和鏡417之間必須仍有間隙以為測檢物留出空間、即構(gòu)建測檢物隔室420。鏡417明顯地需要在光纖末梢414的前面保持在位。這可例如通過支承結(jié)構(gòu)419完成，所述支承結(jié)構(gòu)允許葡萄糖擴散進光纖末梢414前面的空間中。同時，支承結(jié)構(gòu)419用于支承葡萄糖能透過的薄膜430的目的。
[0077]已使用Zemax光學設計軟件對直切式光纖末梢412、CPC形光纖末梢414以及結(jié)合反射器417的CPC形光纖末梢414建模。對于三種設計的每個而言，模型包括以下幾點:
(I)處于光纖傳感器近(自由)端的激勵光源，其將光耦接進光纖中并激勵位于光纖(遠端、原位)末梢的測檢物；(2)帶有所選擇光纖末梢?guī)缀涡螤畹墓饫w；(3)填充測檢物的隔室，所述隔室包括測檢物吸收部和測檢物熒光處理部；以及(4)帶有熒光濾光片的檢測器，所述熒光濾光片僅僅選擇被拾波的熒光并經(jīng)過光纖傳輸回去。
[0078]對于全部三種設計而言，激勵熒光與被檢測熒光之間的比率被計算。從以下表I中所示的結(jié)果能夠看出，Zemax模擬顯著地示出了相比光學不變量定律預估的來自CPC設計更低的熒光拾波。如所述的，這是由于如下事實，即激勵和引發(fā)的熒光放射發(fā)生在光纖末梢前面的空間體積中而并非直接發(fā)生在光纖末梢/測檢物邊界處。
[0079]
【權(quán)利要求】
1.一種光學葡萄糖傳感器，其包括: 光纖，所述光纖具有近端和相反的遠端； 葡萄糖能透過的薄膜，所述薄膜具有中空內(nèi)部、開放的近端、以及閉合的遠端，其中所述薄膜的近端耦接至光纖的遠端以便在光纖的遠端和薄膜的遠端之間限定處于所述中空內(nèi)部中的隔室；以及 競爭性葡萄糖結(jié)合親和力測檢物，其位于所述隔室中，所述測檢物包括葡萄糖受體和葡萄糖同系物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述隔室放置在用戶的組織內(nèi)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述光纖的近端在用戶體外。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述光纖的近端光學地耦接至測檢物檢驗系統(tǒng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述檢驗系統(tǒng)是堆疊式平面集成光學系統(tǒng)。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述光纖的近端光學地耦接至測檢物檢驗系統(tǒng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述檢驗系統(tǒng)是光學檢驗系統(tǒng)。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述測檢物是熒光劑標記的測檢物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述葡萄糖受體利用第一熒光劑標記。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述測檢物還包括不同于所述第一熒光劑的基準熒光劑。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述第一熒光劑和所述基準熒光劑或者具有不同的吸收光譜，或者具有不同的放射光譜，或者具有不同的吸收光譜和放射光譜。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述第一熒光劑是AlexaFluor594(AF594)。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述基準熒光劑是AlexaFluor700(AF700)。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述基準熒光劑被標記到大分子上。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述葡萄糖受體選自以下組，所述組包括刀豆球蛋白A、葡萄糖半乳糖結(jié)合蛋白、抗體、硼酸、以及甘露糖結(jié)合凝聚素(MBL)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述葡萄糖同系物是葡聚糖。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述葡萄糖同系物利用染料標記。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述葡萄糖受體利用熒光劑標記，所述葡萄糖同系物利用染料標記，并且所述突光劑和染料形成F6rster共振能量轉(zhuǎn)移對。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述葡萄糖受體是甘露糖結(jié)合凝聚素(MBL)，并且所述葡萄糖同系物是葡聚糖。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述甘露糖結(jié)合凝聚素(MBL)利用Alexa Fluor熒光劑標記。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述熒光劑是能溶于水 的。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述熒光劑是AlexaFluor594(AF594)。
23.根據(jù)權(quán)利要求19所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述葡聚糖利用染料標記。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述染料是能溶于水的。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述染料是六甲氧基結(jié)晶紫-1 (HMCVl)。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述葡萄糖受體是利用Alexa Fluor594 (AF594)標記的甘露糖結(jié)合凝聚素(MBL)，并且所述葡萄糖同系物是利用六甲氧基結(jié)晶紫-1 (HMCVl)標記的葡聚糖。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述測檢物還包括利用作為基準熒光劑的Alexa Fluor700 (AF700)標記的大分子。
28.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述薄膜以管形的方式設置。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述薄膜包括生物相容性聚合物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述聚合物是能生物降解的。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述薄膜的開放近端能密封地配合在光纖的遠端之上。
32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述光纖的遠端被直切并拋光。
33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述光纖的遠端與所述測檢物直接接觸。
34.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述光纖的遠端為復合拋物面聚光器的形狀。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述復合拋物面聚光器延伸進所述隔室中并且與隔室中的測檢物直接接觸。
36.根據(jù)權(quán)利要求34所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，還包括與所述復合拋物面聚光器的遠端縱向隔開設置的反射器。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述反射器朝著所述光纖的遠端反射從所述測檢物放射的熒光。
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述反射器是凹鏡。
39.根據(jù)權(quán)利要求36所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述測檢物在所述反射器與所述復合拋物面聚光器的遠端之間的空間中設置。
40.根據(jù)權(quán)利要求34所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述復合拋物面聚光器具有矩形截面。
41.根據(jù)權(quán)利要求34所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述光纖和復合拋物面聚光器具有圓形截面。
42.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述傳感器被植入用戶體內(nèi)。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述光纖的近端光學地耦接至測檢物檢驗系統(tǒng)。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述檢驗系統(tǒng)是光學檢驗系統(tǒng)。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述檢驗系統(tǒng)是堆疊式平面集成光學系統(tǒng)。
46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的光學葡萄糖傳感器，其特征在于，所述傳感器是能生物降解的。
【文檔編號】A61B5/1459GK103917858SQ201280054266
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年9月4日 優(yōu)先權(quán)日:2011年9月6日
【發(fā)明者】S·阿斯穆爾, J·S·克里斯滕森, H·M·艾勒森 申請人:美敦力米尼梅德有限公司